Deriváty diarylpyridazinonov, ich príprava a ich použitie na liečbu ľudí

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predložený vynález sa týka derivátov diarylpyridazinonov, ich prípravy a ich použitia na liečbu ľudí,ako blokátorov draselných kanálov Kv a zvlášť kanálov Kvl.5,Kv 4.3 a Kvll.1.0002 Draselné kanály predstavujú najväčšiu rodinu iónových kanálov v ľudskom. genóme s približne 80 génmi (Tamargo et al,Cardiovasc. Res. 2004, 62 9-33). Tieto draselné kanály sa môžu zaradiť do 3 pod-rodín kanály aktivované napätím (kanály KV) a vápnikom riadené kanály (kanály Kg), do vnútra smerujúce(Kw). Pod-rodina kanálov aktivovaných napätím je V ľudskom organizme najviac zastúpená s prakticky všádeprítomnou distribúciou vo vzruchových bunkách (srdcové bunky, neuróny,bunky priečne pruhované alebo hladkej svaloviny) av nevzruchových bunkách, ako sú bunky pankreatické, prostatické, paratyroidné a pod. (pre zhrnutie Gutman G et al, Pharmacol. Rev. 2005, 57 473-508). 0003 Hlavnou funkciou draselných kanálov Kv vo vzruchovýchbunkách je kontrolovať kľudové membránové napätie a dobu trvania akčného potenciálu (Nerbonne et Kass, Physiol. Rev.2005 8521205-1253). Vzhľadom na to sa niekoľko kanálov KV podieľa na kontrole ako na úrovni srdcových predsiení, tak komôr. Kanály Kv 4.3 V spojení s podjednotkami KCHIP 2 tvoria prúd Im, ktorý sa zúčastní rannej fázy repolarizácie akčného potenciálu (AP),kanály KVLQTl/MinK a hERG sa zapájajú do neskorej fázy repolarizácie AP (resp. generujú prúdy Im a Im). Uvedené kanály sú rozdelené rovnomerne medzi srdcové predsiene a komory. Zatiaľ čo dva ďalšie typy draselných kanálov vykazujú rozmiestnenie lenV predsieňach, draselné kanály aktivované napätím (KVL 5)zodpovedné za prúd Im a dovnútra smerujúce kanály aktivované acetylcholínom (Kir 3.1 a Kir 3.4 zodpovedné za prúd Ipgm).0004 Pri mnohých ochoreniach, najmä porúch srdcového rytmu,sa pozorujú zmeny membránovej elektrickej aktivity. Medzi nimi je atriálna fibrilácia (AF) ťažkou poruchou rytmu, čo zodpovedá celkom desynchronizovanej aktivite atriálnych myocytov, čo má za následok neprerušenú, rýchlu a nepravidelnú elektrickú aktivitu. AF sa navodzuje výskytonl elektrických okruhov krúžiacich v sieňovom tkanive (Miyasaka Y et al, Circulation 2006, 114 119-125). Dodnes neexistuje špecifická anti-aritmická liečba na úrovni predsiení, ktorá by znížila výskyt AF, čo vytvára dôležitú medicinsku potrebu. (Page et Roden, Nat. Rev. Drug Discov. 2005, 4 899-910).0005 Prítomnosť veľkého množstva okruhov súčasne aktivovaných mikro-reentrami (impulzy krúžiace v malom obvode) vysvetľuje anarchickú povahu elektrickej aktivity pozorovanú ako endokavitárnym spôsobom, tak EKG. Táto rytmická porucha sa všeobecne vyvíja na patologickom sieňovom myokarde na elektrofyziologickej úrovni, pričom refrakterné fázy sú príliš krátke a veľmi nerovnaké a teda veľmi ohroziteľné sebemenšou extrasystolou. Tieto anomálie spadajú do rámca fenoménu remodelácie myokardu po tlakovom preťažení alebo roztiahnutí,ktoré vyvolávajú morfologické zmeny (hypertrofiu, dilatáciu,fibrózu), ako i modifikácie v regulácii transmembránových iónových prúdov, meniace elektrofyziologické charakteristiky sieňových myocytov. Vzhľadom na to, že každý záchvat AF udržiava, alebo dokonca zhoršuje postup mechanickej a elektrofyziologickej remodelácie, je samozrejmé, že AF má silný potenciál recidívy a že jej prirodzený vývoj smeruje ku chronicite. Proti tomu sa nedávno identifikovala AF fokálneho typu, ktorá má pôvod V presnom bode, ktorý skoro vždy je v rozšírení sieňového myokardu do pľúcnych žíl. Tieto dosť vzácne prípady AF majú veľmi monomorfný charakter, vo všetkýchzáchvat alebo občasne pozorovanými medzi krízami. Vo všetkých týchto prípadoch úbytok atriálnej systoly má za následok pokles srdcového výkonu V rozsahu medzi 20 a 30 a neskôr, a čo je dôležitejšie, zníženie na bazálnu úroveň. Paralelne, existencia krvných stáz v atriálnych dutinách, najmä V určitých slepých častiach, ako sú napr. aurikuly, je zodpovedná za riziko tromboembólie. Viacmenej riziko embólie je len čiastočne podmienené prítomnosťou AF, atriálna stáza je je tiež spojená so zvýšením intrakavitárnych tlakov (systolická alebo diastolická komorová dysfunkcia, valvulopatia alebo chlopňová protéza).0006 Elektrická remodelácia tvorí teda najväčší základ genézie AF, je dôsledkom zníženia aktivity vápenatých kanálov typu L, ktorých repolarizačnú úlohu prenechali celkom vykonávať draselným kanálom Kv 1.5 prostredníctvom ultrarýchleho draselného prúdu (Bhakta et Miller, Expert Opin. Ther. Targets 2007, ll ll 6 l-1178). Dôsledkom je dramatické skrátenie refraktérnej fázy,čo vytvára spúšťajúci faktor mikro-reentry impulzov. S vedomim toho, že draselné kanály Kv 1.5 sa nevyskytujú funkčne na úrovni komôr, blokátor týchto kanálov bude teda selektívnym antiaritmikom na atriálnej úrovni bez ovplyvnenia elektrofyziológie komôr. Jeho farmakologický účinok sa prejaví predĺžením refraktérnej fázy a teda menším výskytom okruhov typu mikro-reentry. Určitý počet experimentálnych výsledkov získaných s referenčnými produktmi potvrdzuje záujem na blokáciu Kv 1.5 ako terapeutického cieľa (Gögelein et al, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004, 370 183-192, Regan et al, J Pharmacol Exp Ther 2008, 324 322-330).0007 Rýchle zmeny membránového napätia sú dobre známe vo vzruchových bunkách, ale pomalé zmeny napätia sa pozorujú vo všetkých bunkách a sú spojené s kontrolou bunkového cyklu. Bunkový cyklus je kľúčovým parametrom v chovaní bunky, ktorý sa môže regulovať a koordinovať pre rast, tkanivovú regeneráciu a bunkovú proliferáciu. (Pardo, Physiology, 2004 19 285-292 Blackistion et al, Cell Cycle, 2009 8-21 3527-3536).Všeobecne, blokácia draselných kanálov vedie k zníženiu proliferácie vo fýziologických modeloch (ako napr. v lýmfocýtoch) a patológiách (nádoroch). Úloha draselných kanálov pri regulácii bunkového cyklu bola dokázaná pri mnohých bunkových typoch, či fyziologických alebo patologických(rakovinové línie alebo nádory), pochádzajúcich z ľudského melanómu, pľúcnych nádorov, lymfómu, mezoteliomu,hepatokarcinómu, lýmfocýtovy monocytov (pre zhrnutie Pardo et al, J. Membr. Biol, 2005 205 115-124).0008 Termín Kv, ako sa používa v tomto dokumente, označuje rodinu draselných kanálov aktivovaných napätínl a zahŕňa rôzne pod-rodiny (Kvl., KV 2., Kv 3. ), medzi ktorými sú kanály Kvl.l, Kvl.2, Kv 1.3.0009 Blokátor kanálov KV označuje molekulu, ktorá znižuje alebo blokuje prúd iónov K priečne cez kanál.0010 V tomto dokumente sa uvádza dokument WO 2006/136304,ktorý zverejňuje pýridazinóný majúce aktivitu blokátorov draselných kanálov KV, a zvlášť draselných kanálov typu Kv 1.5,ale tieto zlúčeniny sa odlišujú aspoň v dvoch štrukturálnych charakteristikách v porovnaní s tými V predloženom výnáleze. 0011 Ďalej, dokument W 0 98/41511 zverejňuje pýridazinóný vykazujúce inhibičnú aktivitu cyklooxygenázy-2, užitočnú na liečbu zápalových ochorení. Zvlášť zlúčenina 25 predstavuje fenylovú skupinu substituovanú skupinou SO 2 Me. Termín soli, ako sa používa v tomto dokumente, označuje prídavné anorganické soli kyselín a zásad zlúčenín predloženého vynálezu. Výhodne sú soli farmaceutický prijateľné, to znamená, že sú netoxické pre pacienta, ktorému sa podávajú. Termín farmaceutický prijateľný sa vzťahuje na molekulárne jednotky a prípravky, ktoré nevytvárajú žiadný nepriaznivý, alergický účinok alebo inú nežiaducu reakciu, keď sa podajú zvieraťu alebo človeku. Pokiaľ sa tu používa termín farmaceutický prijateľná pomocná látka,zahŕňa všetky riedidlá, adjuvantý alebo liekové základy, ako

MPK / Značky

MPK: A61K 31/50, C07D 237/14

Značky: použitie, ľudí, liečbu, deriváty, príprava, diarylpyridazinonov

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/32-e19263-derivaty-diarylpyridazinonov-ich-priprava-a-ich-pouzitie-na-liecbu-ludi.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Deriváty diarylpyridazinonov, ich príprava a ich použitie na liečbu ľudí</a>

Podobne patenty