Farmaceutická kompozícia pre inhibítor proteázy vírusu hepatitídy C

Číslo patentu: E 16297

Dátum: 01.07.2010

Autori: Schwabe Robert, Chen Feng-jing

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predkladaný vynález sa vo všeobecnosti týka farmaceutickej kompozície inhíbítora proteázy vírusu hepatitídy C, spôsobov použitia tejto kompozície na inhibíciu replikácie vírusu hepatitídy C(hepatitis C virus, HCV) a na liečenie infekcie HCV. DOTERAJŠÍ STAV TECHNIKY(ďalej Zlúčenina (l) alebo Zlúčenina vzorca (1)) je známa ako selektívny a účinný inhibítor serínovej proteázy NS 3 HCV. Zlúčenina (l) spadá do oblasti inhibítorov HCV série acyklických peptidov zverejnených V US 6,323,180 a US 7,514,557 a v U. S. patente 7,585,845. Zlúčenina(l) je zverejnená špecificky ako zlúčenína 1055 v U. S. patente 7,585,845 a ako zlúčenina 1008 V U. S. patente 7,514,557. Zlúčenina (1) sa môže pripraviť podľa postupov, ktoré sa dajú nájsť v odkazoch uvedených vyššie. Výhodné formy Zlúčeniny (1) zahŕňajú kryštalické formy,predovšetkým formu kryštalickej sodnej soli, ktorá sa môže pripraviť tak, ako sa opisuje V tomtoZlúčenina (1) môže byt známa aj prostredníctvom nasledujúceho alternatívneho znázornenia jejchemickej štruktúry, ktoré je ekvivalentné so štruktúrou opísanou vyššieVšeobecným problémom pri inhibítoroch proteázy je to, že tieto zlúčeniny sú lipoñlné a majú nízku rozpustnosť vo vode. Pre zlú rozpustnosť vo vode sa konvenčné tuhé a kvapalné farmaceutické prípravky obsahujúce tieto inhibítory nemôžu absorbovať do pacienta uspokojivým spôsobom. Z rôznych faktorov, ktoré môžu ovplyvňovať biologickú dostupnosť liečiva, keď sa podáva perorálne (ktoré zahŕňajú rozpustnosť vo vode, absorpcíu liečiva cez gastrointestinálny trakt, intenzitu dávkovania (dosage strength) a efekt prvého priechodu (ñrst pass effect, sa mnohokrát zistilo, že rozpustnosť vo vode patrí medzi najdôležitejšie faktory. Zlúčeníny zle rozpustne vo vode sa často vyznačujú bud kolísavou (erratic) alebo neúplnou absorpciouv tráviacom trakte a teda vytvárajú nižšiu odpoveď než je žíaduce.Zlúčenina (1) je zwitteriónová a je schopná vytvárať soli so silnými kyselinami a bázami. Pokusy identifikovať soli takejto zlúčeniny v tuhých formách, ktoré by podstatne zlepšili rozpustnosť vo vode a z tohto dôvodu biologickú dostupnosť, neboli úspešné. V tejto oblasti teda existujepotreba farmaceutických kompozícii Zlúčeníny (1), ktoré majú zlepšenú biologickú dostupnosť.Spôsoby formulovania určitých lipoñlných makrocyklických zlúčenín do farmaceutických formulácií sa publikovali už skôr. Napríklad Cavanak, U. S. patent č. 4,388,307, zverejňuje prípravu emulgovaných formulácií komerčne dostupných cyklosporínov, a Hauer et al., U. S. patent č. 5,342,625, a Meizner et al., W 0 93/20833, zverejňujú prípravu cyklosporínových mikroemulzií a mikroemulzných pre-koncentrátov (pre-concentrates). Komiya et. al, U. S.patent č. 5,504,068, ďalej zverejňuje prípravu vylepšených topických fomiulácií cyklosporínu.Príklady samoemulgovateľných formulácií lipoñlných zlúčenín zahŕňa Lipari et al., W 0 96/36316, ktorý zverejňuje samoemulgovateľný pre-koncentrát obsahujúci lipofilnú zlúčeninu, d-alfa-tokoferyl polyetylénglykol 1000 sukcinát (TPGS) a lipoñlnú fázu. Gao et al., U. S. patentč. 6,121,313, zverejňuje samoemulgovateľnú formuláciu pyranónového inhibítora proteázy obsahujúcu pyranónovú zlúčeninu, zmes mono- a diglyceridov, jedno alebo viac rozpúšťadiel a jednu alebo viac povrchovo aktívnych látok (surfactants), a Gao et al, U. S. patent č. 6,231,887 B 1, zverejňuje samoemulgovateľnú formuláciu pyranónového inhibítora proteázy obsahujúcu pyranónovú zlúčeninu, amin, jedno alebo viac rozpúšťadiel a jednu alebo viac povrchovo aktívnych látok. Crison et al., U. S. patent č. 5,993,858, zverejňuje samo-mikroemulgovateľnú excipientovú formuláciu, ktorá obsahuje emulziu zahŕňajúcu olej alebo iný lipidovýmateriál, povrchovo aktívnu látku a druhú hydrofilnú povrchovo aktívnu látku (co-surfactant).Patel et al., U. S. patenty č. 6,294,192 a 6,451,339 zverejňuje kompozície na dodávanie hydrofóbneho terapeutického činidla obsahujúce nosič vytvorený z kombinácie hydroñlnej povrchovo aktívnej látky a hydrofóbnej povrchovo aktívnej látky. Aylwin et al., U. S. patent č. 6,652,880,zverejňuje kvapalnú farmaceutickú kompozíciu, v ktorej je aktívna zložka rozpustená V kvapalnom vehikule obsahujúcom glycerid mastnej kyseliny s dlhým reťazcom a lipoñlnú povrchovoSamoemulgovateľný systém na dodávanie liečiva (self-emulsifying drug delivery system,SEDDS) sa vyvinul aj pre určité anti-HCV zlúčeniny, ako sa opisuje v U. S. patentoch 6,828,301 a 7,157,424 a v U. S. patentovej prihláške č. 2004/0033959. V tejto oblasti však stále zostáva potreba farmaceutíckej formulácie Zlúčeniny (l), ktorá je dostatočne optimalizovaná, stabilnáa biologicky dostupná. STRUČNÉ ZHRNUTIE TOHTO VYNÁLEZUPredkladaný vynález prekonáva problémy uvedené vyššie poskytnutím farmaceutickej kompozície Zlúčeniny (l) na báze lipidu vhodnej na perorálne podávanie prostredníctvom kapsuly naplnenej kvapalinou alebo polotuhou látkou. Farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu na báze lipidu predstavujú typ samoregulovateľnćho systému na dodávanie liečiva(SEDDS) a vyznačujú sa prijateľnou stabilitou a biologickou dostupnosťou a z tohto dôvodu súobzvlášť vhodne na terapeutické dodávanie Zlúčeniny (1).Všetky farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu obsahujú Zlúčeninu (l) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ spoločne s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými lipidmi a hydroñlnými povrchovo aktívnymi látkami. Kompozície podľa predkladaného vynálezu môžu prípadne zahŕňať jednu alebo viac ďalších zložiek, napr. farmaceutický prijateľné hy drofilné rozpúšťadlá, stužujúce činidlá, antioxidanty atď., ako sa bude podrobnejšie diskutovaťďalej. Farmaceutické kompozície sú kvapalné alebo polotuhé a výhodne sú enkapsulovanév kapsule na perorálne podávanie.Ďalší dôležitý aspekt predkladaného vynálezu zahŕňa metódu liečenia infekcie vírusom hepatitídy C u cicavca podávaním terapeuticky účinného množstva farmaceutickej kompozície podľapredkladaného vynálezu tomuto cicavcovi.Obrázok 1 ukazuje výsledky in vitro disolučného testu troch formulácií podľa predkladaného vynálezu, pričom znázorňuje percentuálnu hodnotu uvoľnenej/rozpustenej Na soli Zlúčeniny (l) ako funkciu času.Obrázok 2 ukazuje priemerné plazmatické koncentrácie Zlúčeniny (1)u šiestich psov po dávko vaní s piatimi rôznymi formuláciami Na soli Zlúčeniny (l).Obrázok 3 ukazuje priemerne plazmatické koncentrácie Zlúčeniny (l) u troch psov po dávkova ní s piatimi rôznymi formuláciami Na soli Zlúčeniny (l). PODROBNÝ OPIS TOHTO VYNÁLEZUDefinícia použitých yýrazov a konvenciíVýrazy, ktoré sa v tomto dokumente špecificky nedeñnujú, by mali mat významy, ktoré by im dal odborník kvalifikovaný v tejto oblasti vzhľadom na toto zverejnenie a tento kontext. Ako sa však používa v tomto opise, ak sa nešpecifikuje v opačnom zmysle, nasledujúce výrazy majúuvedený význam a nasledujúce konvencie sa ho pridržiavajú.Výraz asi znamená v rozsahu 20 , výhodne v rozsahu 10 a výhodnejšie v rozsahu 5 danej hodnoty alebo intervalu. Napríklad asi 10 znamená od 8 do 12 , výhodne od 9 do 11 a výhodnejšie od 9,5 do 10,5 . Keď je výraz asi spojený s intervalom hodnôt, napr. asi X až Y , výraz asi je určený na to, aby modiñkoval tak nižšie (X), ako aj vyššie (Y) hodnoty uvedeného intervalu. Napriklad, asi 0,1 až 10 je ekvivalentné s asi 0,1 až asi 10 .Všetky percentuálne hodnoty uvedené pre množstvá zložiek v kompozíciách sú hmotnostnýmipercentuálnymi hodnotami vzťahovanými na celú kompozíciu.

MPK / Značky

MPK: A61K 47/14, A61K 47/10, A61K 9/107, A61K 47/44, A61K 47/12, A61K 31/427, A61K 9/48

Značky: inhibitor, proteázy, kompozícia, farmaceutická, hepatitidy, vírusu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/32-e16297-farmaceuticka-kompozicia-pre-inhibitor-proteazy-virusu-hepatitidy-c.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceutická kompozícia pre inhibítor proteázy vírusu hepatitídy C</a>

Podobne patenty