Použitie chinazolínového derivátu, chinazolínový derivát, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ho obsahuje

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Použitie chinazolínového derivátu všeobecného vzorca (I) a jeho solí, spôsob jeho prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceuticky prijateľnú soľ ako aktívnu zložku.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka chinazolínových derivátov, spôsobu ich prípravy, fannaceutických kompozícii, ktoré ich obsahujú ako aktívnu zložku a ich použitia na prípravu liečiv,ktoré sa používajú na vyvolanie účinkov znižujúcich antiangiogénnu a/alebo vaskulámu perrneabilitu teplokrvných živočíchov, ako je človek.Normálna angiogenéza má dôležitú úlohu vmnožstve procesov vrátane vývoja zárodku, hojenie rán a niekoľko súčastí samičej reprodukčnej funkcie. Nežiaduca alebo patologická angiogenéza sa spája s chorobnýrni stavmi, ako je diabetická retinopatia, psoriáza, rakovina, reumatická artritída, atherom, Kaposiho sarkóm, hemangiom (Fan a kol.,1995, Trends PharmacolSci. 1657 až 66, Folkman, 1995,Nature Medicine l 27-31). Predpokladá sa, že zmena vaskulámej permeability má význam v normálnych aj patologických fyziologických postupoch (Cullinan-Bove a kol.,1993, Endocrinology 133 829-837, Senger a kol. 1993,Cancer and Metastasis Reviwes, l 2303-324. ldentifikovali sa niektore polypeptidy s účinnosťou podponijúcou in vitro endotelový bunkový rast vrátane kyslých a bázických fibroplastových rastových faktorov (aFGF a bFGF) a vaskulámeho endotelového rastového faktora (VEGF). Prostredníctvom obmedzenej expresie jej receptorov, aktivita rastověho faktora VEGF, na rozdiel od aktivity FGF je relatívne špecifická vzhľadom na endotelové bunky. Najnovšie zistenia indikujú, VEGF je dôležitým stimulátorom tak normálnej, ako aj patologickej angiogenézy (Jakeman a kol.,1993, Endocrinology, 1332848-859, Kolch a kol., 1995,Breast Cancer Research and Treatment, 36 139-155) a vaskulámej permeability (Connolly a kol., 1989, J.Bíol. Chem. 264220017-20024). Antagonizmus pôsobenia VEGF vylúčením VEGF s protilátkou môže viesť k inhibícii rastu nádorov (Kim a kol., Nature 3621841-844), Receptorové tyrozin kinázy (RTK) sú dôležité pri prenose biochemických signálov cez plazmovú membránu buniek. Tieto transmembránove molekuly sa skladajú z domén viažucich extracelulámy ligand, spojený cez segment vplazmovej membráne k doméne intracelulámej tyrozín kinázy. Väzba ligandu k receptoru smeruje k stimulacii účinnosti receptora tyrozin-kinázy, čo smeruje k fosforylácii tyrozinových zvyškov tak na receptor, ako na ostatných intracelulámych molekulách. Tieto zmeny vo fosforylácii tyrozínu vyvolávajú signalizačné kaskády vedúce k množstvu reakcií. Do dnešného dňa sa identifikovalo aspoň devätnásť odlišných rodín RTI( definovaných homologickým radom aminokyselín. Jedna z týchto rodín je V tomto obdobi tvorená rodinami podobnými receptoru tyrozin kinázy, Flt alebo Fltl, kináza zavádzajúca receptor obsahujúci doménu, KDR tiež označované ako FLK-l) a ďalším je receptor tyrozin kinázy, Flt 4. O dvoch týchto príbuzných RTK (Flt a KDR) sa zístilo, že viažu VEGF s vysokou afinitou (De Vries a kol, 1992, Science 2559892991, Tem 1 an a kol., 1992, Biochem.Biophys. Res. Comm. 1992, 187 1579-1586). Väzba VEGF ktýmto receptorom, vyjadrcným v heterológnych bunkách sa spája zo zmenami v štatútoch fosforylácie tyrozínu bunkových proteínov a toku vápnika.Zlúčeniny, ktoré sa vyznačujú dobrou účinnosťou proti epidermálnemu rastovému faktoru (EGF)receptora tyrozin kinázy, sú opísane v Európskej patentovej publikácii č. 0566226, ale neuvádza sa tu žiadny návrh, že zlúčeninyvykazujú účinok VEGF. Európska patentová publikácia č. 0326330 opisuje určité chinolínové, chinazolínové a cinolínové fungicidy rastlín. O niektorých ztýchto fungicídov rastlín sa tiež uvádza, že majú insekticídnu a miticídnu účinnosť. Nie je tu však uvedené, že by sa ktorékoľvek z objavených zlúčenín mohla použit na účely živočíchov,ako je človek. Hlavne, Európska patentová publikácia neobsahuje žiadny údaj týkajúci sa angiogenézy a/alebo zvýšenej vaskulámej permeability vyvolanej rastovými faktorrni, ako je VEGF.Predkladaný vynález sa zakladá na objavení zlúčenín,ktoré neočakávane inhibujú účinky VEGF, čo je cenná vlastnosť pri liečení chorôb spojených s angiogenézou a/alebo zvýšenou vaskulámou permeabilitou, ako je rakovina, diabetes, psoriáza, reumatoidná artritída, Kaposiho sarkóm, hemangiom, akútna a chronická nefropatia, atheron, aneriálna restenóza, autoimúnne choroby, akútny zápal a očné choroby s retinálnou cievnou prolíferáciou. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú vyššiu účinnost proti VEGF receptoru tyrozin kinázy, pričom majú určitú účinnost proti EGF receptoru tyrozin kinázy. Ďalej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú podstatne vyššiu účinnost proti VEGF receptoru tyrozin kinázy ako proti EGF receptoru tyrozin kinázy alebo F GF R 1 receptoru tyrozín kinázy. Tak zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu,ktoré sa testovali, majú účinnost proti VEGF receptoru tyrozin kinázy, takže sa môžu používat v množstve dostatočnom na inhibíciu VEGF receptora tyrozin kinázy, pričom neprejavujú žiadny podstatný účinok proti EGF receptoru tyrozin kinázy alebo F GF R receptoru tyrozin kinázy.Podľa jedného aspektu sa predkladaný vynález týka použitia chinazolínového derivátu všeobecného vzorca (I)Z znamená -O-, -NH- alebo -S-, m znamená celé číslo 1 až 5 stým, že keď Zznamcná-NH-, mje číslo od 3 do 5, R je vodík, hydroxyskupina alebo alkoxyskupina s l až 3 atómami uhlíka, RZ je vodík, R 3 je hydroxyskupina, halogěn, alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,alkanoyloxyskupina s l až 3 atómami uhlíka, trifluórmetylová skupina alebo kyanoskupina, X znamená -0-, -CHT, -NR 7- alebo -NR 8 CO-, (kde R 7 a R 8 každý znamená vodík), R 4 je vybraný z jednej z nasledujúcich skupínl. vodik, alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s l až 5 atómami uhlíka (výhodne hydroxyalkylová skupina s 2 až S atómami uhlíka), aminoalkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, 2. aIkyIXZCOR s l až 5 atómami uhlíka v alkyle (kde x 2 je -O- a Rnje alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka, SK 285141 B 63. alkylX 3 R s 1 až 5 atómami uhlíka valkyle (kde X 3 znamená -o-, -s-, .so-, -sor, -NR 8 CO-,-CONR 19-,-NR 2 S 02- alebo -NR 22- (kde R, k, R a R každý nezávisle znamená vodík, alkylovú skupinu s l až 3 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu s l až 3 atómami uhlíka v alkoxyle a 2 až 3 atómami uhlíka v alkyle) a R je vodík, alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka, cyklopcntylová skupina, cyklohexylová skupina alebo 5 alebo 6 členná nasýtená heterocyklická skupina vybraná z tetrahydropyránu a morfolínu, 4. alkyl R s l až S atómami uhlíka V alkyle (kde R je 5 alebo 6 členná nasýtená heteroeyklická skupina s jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými z O, S a N, pričom heterocyklieká skupina môže niest jeden alebo dva substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahmuje oxoskupinu, hydroxyskupinu, halogén, alkylovú skupinu s l až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s l až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s l až 4 atómami uhlíka), 5. alkenylR s 2 až 5 atómami uhlíka valkyle (kde R má význam definovaný skôr), a(kde X a X 5, ktore sú rovnake alebo rôzne a znamenajú-o-, -s-, -so-, .soľ, -NR 25 CO-, -SOZNRZÍ, -NRZSSOZalebo -NR 29- (kde R 25, R 27, R 28 a R každý nezávisle znamená vodík alebo alkylovú skupinu s l až 3 atómami uhlíka) a R znamená alkylovú skupinu s l až 3 atómami uhlí 161, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, na prípravu liečiva na použitie na vyvolanie účinku znižujúceho antiangiogćnnu a/alebo vaskulámu permeabilitu u teplokrvných živočíchov, ako je človek.Podľa ďalšieho aspektu sa predkladaný vynález týka chinazolínového derivátu všeobecného vzorca (l)Z znamená -O-, -NH- alebo -S-, m znamená cele číslo l až 5 stým, že keď Zznamená-NH-, mje číslo od 3 do 5, R 1 je vodík, hydroxyskupina alebo alkoxyskupina s l až 3 atómami uhlíka, R 2 je vodík, R 3 je hydroxyskupina, halogén, alkylová skupina s l až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupina s l až 3 atómami uhlíka,alkanoylcxyskupina s l až 3 atómami uhlíka, trifluónnetylová skupina alebo kyanoskupina, x znamená -o-, -cur, -NR 7- alebo -NRSCO-, (kde R 7 a R 3 každý znamená vodík), R 4 je vybraný z jednej z nasledujúcich skupínl. alkylxzCORn s 1 až 5 atómami uhlíka v alkyle (kde X 2 je -o- a R je alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka2. alkylxüą s l až 5 atómami uhlíka valkyle (kde x 3 znamená -o-, -s-, -so-, .soľ, -NRCo-,-CoNR°-,-NR 2 SO 2- alebo -NRZZ- (kde R, R, R a R každý nezávisle znamená vodík, alkylovú skupinu s l až 3 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu s l až 3 atómami uhlíka v alkoxyle a 2 až 3 atómami uhlíka v alkyle) a R je vodík, alkylová skupina s l až 3 atómami uhlíka, cyklo pentylová skupina, cyklohexylová skupina alebo 5 alebo 6 členná nasýtená heterocyklická skupina vybraná z tetrahydropyránu a morfolínu3. alkylR s 1 až 5 atómami uhlíka v alkyle (kde R je 5 alebo 6 členná nasýtená heterocyklická skupina s jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými z O, S a N, pričomheterocyklická skupina môže niesť jeden alebo dva substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje oxoskupinu, hydroxyskupinu, halogén, alkylovú skupinu s l až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s l až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s l až 4 atómami uhlíka), 4. alkenylR s 2 až 5 atómami uhlíka v alkyle (kde R má význam definovaný skôr), a(kde X a X 5, ktore sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú-o-, -s-, -so-, .soľ, -NR 25 CO-, -SO 2 NR 27-, -NRZESOZalebo -NR- (kde R 25, R, R a R každý nezávisle znamená vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlika) a R znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíkal), a jeho soli.Kde Zje -S- alebo -O-, mje výhodne celé číslo od 2 do 5, výhodne 2 alebo 3.V jednom uskutočnení predkladaného vynálezu R 3 predstavuje hydroxyskupinu, halogén, alkylovú skupinu s l až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s l až 3 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu alebo kyanoskupinu, výhodnejšie hydroxyskupinu, halogén alebo alkylovú skupinu s l až 2 atómami uhlíka, hlavne hydroxyskupinu alebo halogen.Výhodne ďalším uskutočnením predkladaného vynálezu jeden substituent R 3 je výhodne hydroxyskupina, výhodnejšie meta-hydroxyskupina a ďalšie sú vybrané zo súboru, ktorý znamená halogćn, metylovú skupinu alebo metoxyskupinu.Vďalšom uskutočnení vynálezu je fenylová skupina nesúca (R 3), výhodnejšie všeobecného vzorca (II)(H), kde R znamená vodík, metylovú skupinu, fluór alebo chlór,výhodnejšie vodík, fluór alebo chlór, hlavne fluór,Rh znamená vodík, metylovú skupinu, metoxyskupinu,bróm, fluór alebo chlór,R° znamená vodík alebo hydroxyskupinu, hlavne hydroxyskupinu,R znamena vodík, fluór, chlór, hlavne vodík alebo fluór.Výhodne v ďalšom uskutočnení vynálezu dva substitúenty R 3 znamenajú halogén, hlavne orto, ortoídifluór, a ostatne sú vybrané zo súboru, ktorý znamená halogén, hydroxyskupinu a metylovú skupinu, hlavne halogén a metylovú skupinu. Vo zvláštnom aspekte predkladanćho vynálezu fenylová skupina nesúca (R 3)m je 2-fluór-S-hydrOXyA-metylfenylová skupina,4-bróm-2,6-difluórfenylová skupina,4-chlór-2-fluór-S-hydroxyfenylová skupina,4-chlór-2,6-difluórfenylová skupina alebo 2,4-difluór-S-hydroxyfenylová skupina, SK 285141 B 6Výhodnejšie fenylová skupina nesúca (R 3)m je 4-ehlór-2-tluór-5-hydroxyfenylová skupina alebo 2-fluór-5-hydroxy-4-metylfenylová skupina, alebo kde Z znamená O alebo S, 4-chlór-2-fluórfenylová skupina.4-chlór-2-fluór-5-hydroxyfenylová skupina je hlavne výhodná pre fenylovú skupinu nesúcu (R 3)m.-NR 7- (kde R 7 a RE každý nezávisle znamená vodík).Výhodne X 1 predstavuje Oą-NRBCO alebo -NR 7(kde R 7 a R 8 každý nezávisle znamená vodík).Výhodne x 3 znamená -o-, -s-, -so-, .soľ, -NR 18 CO-,-Nkllsoj- alebo -NRĽ- (kde 12, k a k každý nezávisle znamená vodík, alkylovú skupinu s l až 2 atómami uhlíka alebo alkoxyetylovú skupinu s l až 2 atómami uhlíka v alkoxyle).-NRĽ- (kde R znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka alebo alkoxyetylovú skupinu s l až 2 atómami uhlíka V alkoxyle).Výhodne X 4 a X 5, ktoré môžu byt rovnaké alebo rôzne znamenajú -o-, -s-, so., S 02 alebo NR- (kde k znamena vodík alebo alkylovú skupinu s l až 3 atómami uhlíka).Výhodnejšíe X 4 a X 5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne znamenajú -O-, -S- alebo -NRZQ- (kde R 29 znamená vodík alebo alkylovú skupinu s l až 2 atómami uhlíka).Ešte výhodnejšie X a X 5, ktoré môžu byt rovnaké alebo rozdielne znamenajú -O- alebo -NH-.1. alkylX 2 COR s 2 až 3 atómami uhlíka v alkyle (kde x 2 má skôr definovaný význam a R znamená alkylovú skupinu s l až 3 atómami uhlíka, 2. alkylX 3 R s 2 až 4 atómami uhlíka v alkyle (kde X 3 ma definovaný význam a R znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, cyklopentylovú skupinu a cyklohexylovú skupinu), 3. alkylk s l až 4 atómami uhlíka v alkyle (kde R je vybraný zo súboru, ktorý zahmuje pyrolidinylovú skupinu,piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, l,3-dioxolan-Z-ylovú skupinu, lJ-dioxanvl-ylovú skupinu, l,3-ditiolan-Z-ylovú skupinu a LS-ditian-Z-ylovú skupinu, kde príslušná skupina je viazaná kalkylovej skupinu s l až 4 atómami uhlíka cez atóm uhlíka a kde skupina môže niest jeden alebo dva substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje oxoskupinu, hydroxyskupinu, halogén, alkylovú skupinu s l až 2 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s l až 2 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s l až 2 atómami uhlíka) alebo alkylR s 2 až 4 atómami uhlíka v alkyle(kde R 3 je skupina vybraná zo súboru, ktorý zahmuje morfolínovú skupinu, tiomorfolínovú skupinu, pyrolidin-l-ylovú skupinu, piperazín-1-ylovú skupinu a piperldínovú skupinu, kde príslušná skupina môže niest jeden alebo dva substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahmuje oxoskupinu,hydroxyskupinu, halogén, alkylovú skupinu s 1 až 2 ató mami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s l až 2 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka),4. alkenylRw s 3 až 4 atómami uhlíka v alkenyle (kde R 30 má tu definovaný význam),5. alkenylk s 3 až 4 atómami uhlíka v alkenyle (kde R má tu definovaný význam),c. alkylxalkylx 5 l 12 s 2 až 3 atómami uhlíka v alkyloch(kde X 4 a X 5 majú tu definovaný význam a R 24 znamená alkylovú skupinu s l až 3 atómami uhlíka).Výhodne je R 4 vybraný z nasledujúcich skupín l. alkylX 3 R s 2 až 3 atómami uhlíka v alkyle (kde x má definovaný význam a R znamená alkylovú skupinu s l až 2 atómami uhlíka, eyklopentylovú skupinu a eyklohexylovú skupinu,2. alkylk s 1 až 2 atómami uhlíka v alkyle (kde R je vybraný zo súboru, ktorý zahmuje pyrolídinylovú skupinu,piperazinylovú skupinu, píperidinylovú skupinu, l,3-dioxolan-2-ylovú skupinu, LS-dioxan-Z-ylovú skupinu,Lfs-ditiolan-Z-ylovú skupinu a 1,3-ditian-2-ylovú skupinu,kde príslušná skupina je viazaná k alkylovej skupine s l až 2 atómami uhlíka cez atóm uhlíka, a kde skupina môže niest jeden alebo dva substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje oxoskupinu, hydroxyskupinu, halogén, alkylovú skupinu s l až 2 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s l až 2 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s l až 2 atómami uhlíka) alebo alkyl R 31 s 2 až 3 atómami uhlíka v alkyle(kde R je skupina vybraná zo súboru, ktorý zhmuje morfolínovú skupinu, tiomorfolínovú skupinu, pyrolidin~l-ylovú skupinu, piperazin-1-ylovú skupinu a piperidínovú skupinu, kde príslušná skupina môže niest jeden alebo dva substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahmuje oxoskupinu,hydroxyskupinu, halogén, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s l až 2 atómami uhlíka a alkoxysku inu s l až 2 atómami uhlíka),3. alkylXAalkylX R 24 s 2 až 3 atómami uhlíka V alkyloch(kde X a X 5 majú skôr definovaný význam a R znamená alkylovú skupinu s l až 2 atómami uhlíka).Výhodnými zlúčenínami sú 4-(4-chlór-2-tluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-(2 ~(pyrolídin-l -yl)etoxy)chinazolín,4-(2-fluór-S-hydroxy-4-metyalanilino)-6-metoxy-7-(2-metyltíoetoxy)chinazolín,4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxykhínazolín,4-(4-chlór-2-ñuór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-(2-metoxyetoxy)-chinazolín,7-(2-acetoxyetoxy)-4-(2-fluór-S-hydroxy-4-metylanilino)-ó-metoxychinazolín,4-(4-chlór-2-fluór-5 -hydroxyanilino)-6-metoxy-7-(2-morfolinoetoxykhinazolín, SK 28514 B 6Výhodnejšími zlúčeninami sú 4-(4-chlór-2-fuór-5-hydroxyanilíno)-6-metoxy-7-(2-tiomorfolinoetoxy)chinazolín,4-(4-chlór-2-fluór-5-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin,4-(2-fluór-5-hydroxyv 4-metyalanilino)-7-(2-hydroxyetoxy)-ó-metoxychinazolín,4-(4-chlór-2-fluór-hydroxyanilino)-6-metoxy-7-(2-(4-metylpiperazin-1-yl)etoxy)chinazolín,4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-7-(2-metoxyetoxy)chinazolín,4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(2-metylsulfinyl)etoxy chinazolín a ich soli.Ešte výhodnejšími zlúčeninami sú 4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(2-metoxyetoxy)chínazolín,4-(2-fluór-5-hydroxy-4-metylanilino)-7-metoxyacetamidochinazolín,4-(4-bróm-2,6-dífluóranilino)-6-metoxy-7-(-3-morfolinopropoxy)chinazolin a ich soli.Je potrebné vziať do úvahy, že tam, kde sa v opise skupina kvalifikuje termínom uvedeným skôr alebo definovaným skôr, potom uvedená skupina zahmuje prvý výskyt a najširšiu definíciu a rovnako každú a všetky výhodné definície tejto skupiny.V tomto opise termín alkyl zahrnuje alkylovú skupinu s lineámym alebo rozvetveným reťazcom, pričom odkazy na individuálne alkylovú skupiny, ako je propyľ sú špecifické len pre verziu s lineámym reťazcom. Analogická konvencia sa uplatňuje aj pri ostatných generických tenninoch. Pokial nie je uvedené inak, termín alky sa výhodne týka reťazca s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodnejšie s l až 4 atómami uhlíka. V tomto opise termín alkoxy znamená alkylovú skupinu, ako je definovaná skôr, viazanú k atómu kyslíka. Vtomto opise termín aryl zahmuje aromatickú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže niesť ak je to žiaduce, jeden alebo viac substituentov vybraných zo súboru, ktorý zahmuje halogén, alkylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, kyanoskupinu, nítroskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu (kde alkylová skupina a alkoxylová skupina sú definované skôr). Termín aryloxy znamená arylovú skupinu ako je definovaná skôr viazanú na atóm kyslíka. V tomto opise termín sulfonyloxy zahmuje alkylsulfonyloxylovú a arylsulfonyloxylovú skupinu, kde alkyl a aryl sú definované skôr. Termín alkanoyl ako sa tu používa a pokial nie je uvedene inak, zahmuje skupiny alkylCO, kde alkyl má význam definovaný skôr, napríklad etanoyl znamená CH 3 CO. V tomto opise pokial nie je uvedené inak, termín alkenyl zahmuje alkenylové skupiny s lineámym alebo rozvetveným reťazcom, ale odkazy na jednotlive alkenylové skupiny, ako je 2-butenyl sú špecifické len pre verziu s lineámym reťazcom. Pokial nie je uvedené inak, termín alkenyl sa výhodne týka reťazcov s 2 až 5 atómami uhlíka, výhodne 3 až 4 atómami uhlíka.Vo všeobecnom vzorci (l), ako je definované skôr, vodík sa nachádza v pozíciách 2 a 8 chinazolínovej skupiny.Je potrebné vziat do úvahy, že chinazolínový deiivát všeobecného vzorca (I) alebo jeho soľ môžu byt v tautomérnych formách a že vzorce uvádzané V opise môžu predstavovať len jednu z možných tautomémych foriem. Je potrebné zobrat do úvahy, že vynález zahmuje akúkoľvek tautomému formu, ktorá inhibuje účinnosť VEGF receptora tyrozín kinázy a nie je obmedzená len tautomémou formou použitia vo vzorcoch.Je potrebne ďalej zobrat do úvahy, že niektoré chinazolínové deriváty všeobecného vzorca (I) a ich soli môžu existovať v solvatovaných a rovnako nesolvatovaných formách, ako sú napríklad hydratované formy. Je potrebné zobrat do úvahy, že vynález zahrnuje všetky takéto solvato~ vane formy, ktoré inhibujú VEGF receptor tyrozín kinázy.Je potrebné ďalej zobrat do úvahy, že ked napríklad X 1 je skupina všeobecného vzorca -NRSCO-, je to dusíkový atóm nesúci skupinu R, ktorý je pripojený k chinazolínovému kruhu a karbonylová skupina (C 0) je pripojená k R. Ak X 1 je skupina -NR 7-, je to atóm dusíka nesúci skupinu R 7, ktorý je viazaný k chinazolínovému kruhu a k R 4. Analogická konvencia platí aj pri ostatných skupinách. Je potrebné ďalej zobrat do úvahy, že ked X znamená -NR 7 a R 7 znamená alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka V alkoxyle a 2 až 3 atómami uhlíka v alkyle, je to alkylová časť s 2 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá je viazaná k atómu dusíka X 1 a analogická konvencia sa uplatňuje pri iných skupinách.Je potrebné ďalej zobrat do úvahy, že vzlúčeninách všeobecného vzorca (I), ked R je napríklad skupina alkylRĽ s l až 5 atómami uhlíka valkyle, je to temiinálna alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, ktorá je viazaná kX a podobne, keď R je napríklad skupina všeobecného vzorca alkenylR s 2 až 5 atómami uhlíka, v alkenyle, je to alkenylová časť s 2 až 5 atómami uhlíka, ktorá je viazaná k X a analogická konvencia sa uplatňuje pri iných skupinách, Ak R je skupina 1-R 23 prop-1-en-3-yl, je to prvý atóm uhlíka, ku ktorému je skupina R 23 viazaná a je to tretí atóm uhlíka, ktorý je viazaný k X a analogické konvencie sa uplatňujú pri iných skupinách.Predkladaný vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako sú definované skôr a rovnako ich solí. Soli na použitie vo faimaceutických prostriedkoch budú farmaceuticky prijateľné soli, ale môžu sa použit aj iné soli na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich farmaceuticky prijateľných solí. Farrnaceuticky prijateľné soli podľa vynálezu môžu napríklad zahmovat kyslé adíčné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) ako sú definované skôr, ktoré sú dostatočne bázické na tvorbu takýchto solí. Vhodné adičné soli zahmujú napríklad soli s anorganickými a organickými kyselinami poskytujúcimi farrnaceuticky prijateľné anióny, také ako s halogenovodíkmí (hlavne kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíková, z ktorých je obzvlášť vhodná kyselina chlorovodíková) alebo s kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou alebo skyselinou trifluóroctovou, kyselinou citrónovou alebo kyselinou maleinovou. Ďalej, ak sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I),dostatočne kyslé, famiaceuticky prijateľné soli sa môžu tvorit s anorganickými alebo organickými bázami, ktoré poskytujú farmaceutický prijateľný katión. Takéto soli s anorganickými alebo organickými bázami zahmujú napríklad soli alkalických kovov, ako sú sodné alebo draselné soli, soli kovov alkalických zemín, ako sú vápenaté alebo horečnaté soli, amónne soli alebo napriklad soli s metylamidom, dimetylamínom, trimetylamínom, piperidínom, morfolínom alebo tris-(2-hydroxyetyI)amínom.Zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej soľ a ostatné zlúčeniny vynálezu (ako sú definované ďalej) sa môžu

MPK / Značky

MPK: C07D 401/00, C07D 413/00, A61K 31/535, C07D 417/00, C07D 239/00, A61K 31/54, C07D 403/00, A61K 31/505

Značky: chinazolínový, spôsob, kompozícia, ktorá, farmaceutická, derivát, přípravy, chinazolínového, použitie, obsahuje, derivátů

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/32-285141-pouzitie-chinazolinoveho-derivatu-chinazolinovy-derivat-sposob-jeho-pripravy-a-farmaceuticka-kompozicia-ktora-ho-obsahuje.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie chinazolínového derivátu, chinazolínový derivát, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ho obsahuje</a>

Podobne patenty