Indolylmaleínimidové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisujú sa indolylmaleínimidové deriváty obsahujúce buď substituovanú fenylovú, naftylovú, tetrahydronaftylovú, chinazolinylovú, chinolylovú, izochinolylovú, alebo pyrimidinylovú skupinu, ktoré majú zaujímavé farmaceutické vlastnosti, napríklad pri liečení a/alebo prevencii akútnych alebo chronických zápalových ochorení alebo porúch sprostredkovaných T-bunkami, autoimúnnych ochorení, odmietnutí transplantátu alebo rakoviny.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka indolylmaleínimidových derivátov, spôsobu ich prípravy a farmaceutických kompozícii, ktoré ich obsahujú.Analogické índolylmaleínimidové deriváty sú opisane na liečenie zápalov a kardiovaskulárnych ochorení v EP O 328 026.Konkrétne sa predložený vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (I)R je H C.4 a 1 kyl alebo Cmalkyl substítuovaný skupinou OH, NHg, NHCMaIkyI alebo N(di-C 14 alkyl)2 R je H alebo CmalkylR je skupina vzorca (d) alebo (e)každá zo skupín R 8 a R je piperazinylový kruh prípadne N-substituovaný skupinou zvolenou z Cwalkylu acylu C 3 ócykloalkylu CMcykloalkyl-Cmalkylu fenylu fenyl-CmalkyluR je Cmalkylén alebo Czgalkylén prerušený o a Yje OH, N 14 NH(C 14 alkyl) alebo N(C,4 alkyl)2a je prípadne substítovaný jednou alebo viacerými skupinami zvolenýmí zo skupín Cmalkyl Cucykloalkyl prípadne ďalej substítuovaného s Cmalkylomkde pje 1, 2 alebo 3 CF 3 halogćn OH NHg -CHg-NHZ -CHz-OH píperidín-1-yl a pyrolídínkaždá zo skupín 11 °, R, R a R je nezávisle H, halogén, Cmalkyl, cą, OH, SH, NHg, Cmalkoxy, ca 1 kyltio, NHCMaIkyI, N(di-C,4 alkyl)g alebo CNEje buď -N a Gje«CH alebo Eje -CH a Gje-N akruh A je prípadne mono- aleb polysubstituovaný, pričom substítuenty sú zvolené zo skupiny pozostávajúcej zo skupín halogén, OH, Cmalkoxy, Cmalkyl N 02, CF 3, NHz, NHCMaIkyI, N(di-C 4 alkyl)2 a CN, alebojej soľ.Akákoľvek alkylová skupina alebo alkylová skupina napríklad v alkoxyskupine môže byť priama alebo rozvetvená. Atómom halogénu môže byť atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, výhodne atóm fluóru alebo atóm chlóru. Akoukoľvek arylovou skupinou môže byt fenylová skupina alebo nañylová skupina, výhodne fenylová skupina.Ak je R substituovaná alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, substituent je výhodne prítomný na koncovom atóme uhlíka.Ak je kruh A substituovaný, môže byť mono- alebo polysubstituovaný, výhodne monosubstituovaný, pričom substituent(y) je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí napríklad atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka, napríklad metoxyskupina, alkylová skupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka, napríklad metylová skupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, amínoskupina, NH-alkylová skupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka, skupina N(dialkyl)2 obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a kyanoskupina. Kruhom A môže byť napríklad skupina všeobecného vzorcaR je atóm vodíka alkylová skupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka alebo atóm halogénu aRe je hydroxylová skupina nitroskupína aminoskupina NH-alkylová skupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka alebo skupina N(dialky 1)2 obsahujúca v každej alkylovej časti l až 4 atómy uhlíka.Výhodneje Rd v polohe l výhodne je R° v polohe 3.Ak R má skupinu CH nahradenú skupinou CRXRY, je to výhodne skupina CH nesúca skupinu Y.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu existovať vo voľnej forme alebo vo forme soli, napríklad adičných solí napríklad s organíckými alebo anorganickými kyselinami, napríklad kyselinou chlorovodíkovou,kyselinou octovou, ak R 8 alebo R a/alebo R 9, RW, R alebo R obsahuje prípadne substituovanú aminoskupinu alebo heterocyklickú skupinu, ktorá môže tvoriť kyslú adičnú soľ.Je zrejmé, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu existovať ako optické izoméry, racemáty alebo diastereoizoméry. Napríklad kruhový atóm uhlíka nesúci substituent na heterocyklickej skupine ako R 8 alebo R je asymetrický a môže mať konfiguráciu D- alebo L-. Rozumíe sa, že predložený vynález zahŕňa všetky enantioméry a ich zmesi. Podobne predpoklady platia vo vzťahu k východískovým látkam obsahujúcim asymetrícké atómy uhlíka, ako je uvedené skôr.V zlúčeninách všeobecného vzorca (I) sú jednotlivo alebo v kombinácii výhodné nasledujúce významy1. Raje atóm vodíka alebo metylová skupina3. kruh A je nesubstituovaný alebo je substituovaný metylovou skupinou v polohe 716. v skupine vzorca (d) je bud každá zo skupín R 9 a R atóm vodíka alebo je jedna zo skupín R 9 a R atóm vodíka a druhá je atóm fluóru, atóm chlóru, metylová skupina, metoxyskupina alebo trifluórmetylová skupina výhodneje R atóm vodíka a R 9 je v polohe 5, 6, 7 alebo 8, výhodne v polohe 617. v skupine vzorca (e) je každá zo skupín R a R atóm vodíka18. v skupine vzorca (e) je jedna zo skupín R a R atóm vodíka a druhá je atóm fluóru, atóm chlóru, metylová skupina, metoxyskupina alebo trifluórmetylová skupinaPredložený vynález sa týka tiež spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorý zahŕňa a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II)kde R, Rb a kruh A sú rovnaké, ako je definované skôr, 10so zlúčeninou všeobecného vzorca (HI)R - CH - C 0 - NHZ (III),kde R je rovnaké, ako je definované skôr,b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) O NHZ IV ,g Rh l R 3 kde Ra, Rh a A sú rovnaké, ako je definované skôr,so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) R - CO - CO - OCH (V), kde R je rovnaké, ako je definované skôr aleboc) konverziu substituenta R 8 alebo R v zlúčenine všeobecného vzorca (I) na iný substituent R 8 alebo R, a, ak je to potrebné, konverziu výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) získanej vo voľnej forme na soľ alebo naopak.Kroky spôsobu a) a b) sa môžu vhodne uskutočňovať v prítomnosti silnej zásady, napríklad terc-butoxidu draselného. Ak sa použijú zlúčeniny všeobecného vzorca (III) alebo (V) obsahujúce hydroxylové skupiny,ktoré by sa nemali zúčastniť reakcie, sú také hydroxylové skupiny v chránenej forme. Skupina chrániaca hydroxylovú skupinu sa môže odstrániť pomocou spôsobov, ktoré sú odbomíkom v tejto oblasti známe, na konci kondenzačného kroku a) alebo b). Krok spôsobu c) sa môže uskutočňovať podľa známych postupov napríklad ak R 8 alebo R obsahuje koncovú hydroxylovú skupinu, môže byť táto hydroxylová skupina nahradená požadovanou skupinou -NR°R 7 alebo -NR°R 2 °.Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa môžu pripraviť reakciou zodpovedajúcej indolovej zlúčeniny s oxalylhalogenídom, napriklad chloridom, alebo s monoalkyloxalylchloridom za zásaditých podmienok, ako je napríklad opísanć v príklade 28.Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) alebo (V), použité ako východiskové látky, sa môžu pripraviť pomocou známych postupov, napríklad zavedením požadovaného substítuenta R 3 alebo R, V tomto poradí, do zlúčeniny (III) alebo (V)(V), kde každá zo skupin R alebo R je v tomto poradí skupina všeobecného vzorca (d) alebo (e), kedy každá z nich obsahuje odstupujúcu skupinu, napríklad atóm halogénu, namiesto R 3 alebo R.Alternatívne sa zlúčeniny všeobecného vzorca (III), kde R je skupina vzorca (a), (b) alebo (c), R 1, R 4 alebo R 7 je skupina vzorca (0.), môžu pripraviť podľa známych postupov reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IIľ), kde R je zodpovedajúca skupina vzorca (a), (b) alebo (c), kedy každá z nich obsahuje hydroxylovú skupinu namiesto RI, R 4 alebo R 7, so zlúčeninou vzorca Xa-X-RĚY, kde X je odstupujúca skupina, napríklad atóm chlóru a X, R alebo Y sú rovnaké, ako je definované skôr.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R je skupina vzorca e), kde E je skupina -N, G je skupina -CH a R je skupina -O-R°-Y alebo skupina -S-R°-Y, sa môžu tiež pripraviť vzájomnou reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II), ako je definovaná skôr, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), kde R je skupina vzorca (e)kde R a R 13 sú rovnaké, ako je definované skôr a X je odstupujúca skupina, napríklad atóm halogénu,a so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI) Rll/H (VI),kde R je skupina -O-RC-Y alebo skupina ~S-R°-Y. Táto reakcia sa môže uskutočňovať pomocou známych spôsobov, napríklad tak, ako je opísanć v príklade 28. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R je skupina vzorca (d) alebo (f), kde R 8 alebo R je skupina ~O-R°Y alebo ~S-R°Y, sa môžu tiež pripraviť vzájomnou reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II), ktorá je definovaná skôr, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), kde R je skupina vzorca (d) alebo (f)kde R 9, RW, R 15 a R 15 sú rovnaké, ako je definované skôr a X je odstupujúca skupina, napríklad atóm halogénu,a so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI)A-H (VI), kde A je skupina -O-R°-Y alebo skupina -S-R°-Y. Táto reakcia sa môže uskutočňovať pomocou známych postupov.Ak nie je príprava východiskových látok konkrétne opísaná, sú zlúčeniny známe alebo sa môžu pripraviť analogicky známym spôsobom, alebo tak, ako je opisane neskôr.Vynález je ďalej ilustrovaný pomocou príkladov 56, 65-75, 77-148. 149 A, 149 B a 171-196. Ostatné príklady sú porovnávacími príkladmi.FCC flash kolónová Chromatografia TBAF tetrabutylamóniumfluoridRoztok 400 mg (0,58 mmol) 3-(l.H-indol-3-yl)-4-3-(2-metánsulfonyloxyetoxy)-5-trifenylmetoxyfenyü-pyrol-2,5-diónu V 5 ml 33 dimetylamínu V etanole sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom. Ziskaná zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu soclného. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje tromi dielmi etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom soľanky, sušia sa nad bezvodým síranom sodným, ñltrujú sa a odparia sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa filtruje cez stĺpec siliky (70 30 etylacetát/metanol) a získa sa 3-(1.H-indo 1-3-yl)-4-3-(2-dimetylaminoetoxy)-5-trifenylmetoxyfenyH-pyrol-2,5-dión, ktorý sa bez čistenia ihned použije v nasledujúcom kroku.

MPK / Značky

MPK: A61P 29/00, C07D 403/14, A61K 31/404, C07D 403/04, A61P 37/06

Značky: spôsob, kompozícia, přípravy, indolylmaleínimidové, ktorá, farmaceutická, obsahuje, deriváty

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/31-287919-indolylmaleinimidove-derivaty-sposob-ich-pripravy-a-farmaceuticka-kompozicia-ktora-ich-obsahuje.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Indolylmaleínimidové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje</a>

Podobne patenty