Dusíkové deriváty yperitu s viazanými zvyškami aminokyselín, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, dvojzložkový systém s ich obsahom a medziprodukt

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisujú sa prekurzory všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 a R2 každý nezávisle znamená atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu OSO2Me alebo OSO2-fenylovú skupinu, X znamená atóm kyslíka, skupinu NH alebo skupinu -CH2- a Y znamená atóm kyslíka, sú určené na terapiu cielenou protilátkou (ADEPT). Tieto prekurzory sú substrátmi na karboxypeptidázu G2 (CPG2) a poskytujú účinnejšie cytotoxické liečivá ako sú známe produkty CPG2-katalyzovaných reakcií.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka zlúčenín použiteľnýeh pri terapii smerovanej protilátky s použitím prekurzora účinnej látky a enzýmu, ktorý je viazaný protilátkou k miestu požadovaného účinku a ktorý je schopný konvertovať V mieste účinku prekurzor účinnej látky na účinnú látku (terapia ADEPT - antibody directed enzyme prodrug therapy), spôsobu ich prípravy, spôsobu ich použitia a dvojzložkového systemu obsahujúceho l) konjugát enzýmu a protilátky alebo fragmentu protilátky a 2) zlúčeninu podľa vynálezu. Uvedené zlúčeniny sú zvlášť zaujímavé ako prekurzory farmakologicky účinných látok v kombinácii s karboxypeptidázami G, najmä V kombinácii s karboxypeptidázou G 2 CPG 2).Až dosiaľ bolo nájdených veľa cytotoxických zlúčenín,ktore sú potenciálne použiteľné pri chemoterapii. Dusíkove deriváty yperitu tvoria dôležitú skupinu takých cytotoxických zlúčenín. Klinické použitie týchto cytotoxických zlúčenín všeobecne a dusikových derivátov yperitov zvlášť,bolo dosiaľ obmedzené vzhľadom na nedostatočnú selektivitu cytotoxíckého účinku medzi nádorovými bunkami a normálnymi zdravýmí bunkami.Jedna z možností, ako prekonať tento problém, spočíva v použití takzvaných prekurzorov farmakologicky účinných látok, ktoré sú derivátmi cytotoxických účinných látok, a to často relatívne jednoduchými derivátmí, a ktorých cytotoxícký účinok je v porovnaní s účinkom materských účinných látok výrazne rcdukovaný. Navrhlo sa podávať pacientovi tieto prekurzory účinných látok v režime, pri ktorom sa prekurzor konvertuje na farmakologicky účinnú látku iba v oblasti zamýšľaného miesta účinku.Jeden z takýchto režimov spočíva vo viazaní materského dusíkového derivátu yperitu s arninokyselinou za vzniku prekurzora účinnej látky, ktorý sa môže opäť previesť na materský dusíkový derivát yperitu v mieste zamýšľaného účinku pôsobením enzýmu. Tento režim sa môže realizovať použitím konjugátu protilátka/enzým v kombinácii s prekurzorom účinnej látky. Konjugát protilátka/enzým sa vytvorí z protilátky, ktorá je selektívna proti nádoru a enzýmu, ktorý konvertuje prekurzor účinnej látky na samotnú cytotoxicky účinnú látku. V klinickej praxi sa pacientovi najprv podá uvedený konjugàt protilátka/enzým a tento konjugát sa nechá viazať na nádor. Po uplynutí určitej vhodnej časovej periódy, umožñujúcej vylúčenie konjugátu protílátka/enzým zo zvyšnej častí tela bez nádoru, sa pacientovi podá prekurzor cytotoxicky účinnej látky. Konverzia tohto prekurzora pôsobením lokalizovaněho enzýmu na cytotoxicky účinnú látku prebieha takto prevažne v oblasti nádoru. Takýto systém je opísaný v medzinárodnej patentovej prihláška PCT/GB 88/00181 publikovanej ako WO 88/07378 a V patente US 4, 975,278.Známe prekurzory cytotoxicky účinných látok na ADEPT štiepenej CGP poskytujú ako ich materské účinné látky yperitu s viazanou kyselinou benzoovou. Je však potrebné, aby bolo možne štiepením karboxypeptidázami produkovať ďalšie účinné látky na zvýšenie terapeutickej účinnosti proti nádorovým bunkám. Ďalej treba zvýšiť selektivitu terapie ADEPT s CPG, teda zvýšiť pomer toxicíty proti rakovinovým bunkám k toxicite proti zdravým bunkám.Vynález je založený na nájdení nových prekurzorov účinných látok na použitie pri terapii ADEPT, ktoré sú štiepiteľne karboxypeptidázamí G a ktoré takto poskytujú významne účinnejšie cytotoxicky účinné látky, ako sú produkty CPG-katalyzovaných reakcií. CPG prirodzene pôsobia ako enzým odbúravajúci foláty, ktorý špecificky hydrolyzuje kyselinu glutámovú a kyselinu asparágovú z folátových derivátov (Sherwood, R. F. a kol., Eur. J. Biochem.(1985), 148, 447 - 453). Karboxypeptidázy G nerozpoznávajú neklasické analogiekć folátové deriváty (Kalghatgí, K. K. a kol., Cancer Research (1979), 39, 3441 - 3445), a preto sa z hľadiska určujúceho špecifickosť k substrátu považujú za konzervatívne. S prekvapením sa zistilo, že prekurzory účinných látok podľa vynálezu predstavujú substráty pre karboxypeptidázy G, ako sú CPGl, najmä však SPGZ. Enzým CPGZ je exopeptidázou špecifickou pre L-glutamát .le známe hydrolyzovanie zvyšku kyseliny glutámovej od kyseliny listovej a ich analógov a kyseliny glutamyl-p-aminobenzoovej štiepením na úrovni -CO-NHparciálnej štruktúry aromatický kruh -C 0-NH-Glu. V rámci vynálezu je pareiálnou štruktúrou na porovnávanie aromatický kruh-X-CO-NH-Glu, v ktorej X znamená skupinu-NH-, -O- alebo CHp, čím sa zmení vzdialenosť medzi miestom štiepenia a aromatickým kruhom a distribúcia elektrónov pozdĺž väzby -CO-NH-, najmä v prípade, ked X znamená NH alebo O. Nemohlo byť vopred zrejmé, že karboxypeptidáza G 2 bude schopná prispôsobiť sa í týmto priestorovým a elektrónovým rozdielom. zlúčeniny, v ktorých X znamená skupinu -CHľ, sú opísane v Chemical Abstract 75 (5),2. 8. 197 l, abstract č. 36603 m a v Karpavícius a kol., Izv. Acad. Nauk, ZSSR, Ser Khim. č. 9, 1970,2150 - 2153 (pozri zlúčeniny Vl, VIII, 1 X a XI v tabuľke l), Predmetom vynálezu sú zlúčeniny, ktoré sú prekurzorovými substrátmi pre karboxypeptidázy G a ktoré majú všeobecný vzoree (I)R a R 2, každý nezávisle znamená atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu OSOzMe alebo OSOZfenyI, kde fenylový zvyšok je prípadne substituovaný l, 2, 3, 4 alebo 5 substituentmi, ktoré sú nezávisle zvolené z množiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s l až 4 atómami uhlíka, atóm halogćnu, skupinu -CN a skupinu -NOZ, R a R 1, každý nezávisle znamená atóm vodika, alkylovú skupinu s l až 4 atómami uhlíka alebo halogénalkylovú skupinu s l až 4 atórnami uhlíka, R 3 a R 4, každý nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s l až 4 atómami uhlíka alebo halogénalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, R 5, RS, RS a R, každý nezávisle znamená atóm vodíka,alkylovú skupinu s l až 4 atómami uhlíka, ktorá pripadne obsahuje jednu dvojitú väzbu alebo jednu trojitú väzbu, alkoxyskupinu s l až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, skupinu -NHz, skupinu -CONR 7 R 3, V ktorej R 7 a R majú ďalej uvedený význam, skupinu -NH-alkyl, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje l až 4 atómy uhlíka, skupinu -N-(alkylh, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahujea) alkylénovú skupinu so 4 atómami uhlíka, ktorá má prípadne jednu dvojitú väzbu, b) alkylénovú skupinu s 3 atómami uhlíka aleboc) skupinu -CHCH-CHCH-, skupinu -CHCH-CH 2 alebo skupinu -CH 2-CHCH-, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná l,2,3 alebo 4 substituentmi, z ktorých je každý nezávisle zvolený z množiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s l až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkanoylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka a skupinu -CONR 7 R 8, v ktorej R 7 a R majú ďalej uvedene významy, X mamená atóm kyslíka, skupinu NH alebo skupinu GHz-aY znamená atóm kyslíka, Z znamená skupinu -V-W, v ktorej V znamená skupinu GHz-T, v ktorej T znamená skupinu -CHZ, -O-, -S-, -(SO)alebo -(SO 2)-, s výhradou spočívajúcou V tom, že ak V ako druhý atóm obsahuje atóm síry alebo atóm kyslíka, potom W je iný než -COOH, pričom uvedená skupina V prípadne ďalej nesie na uhlíku jeden alebo dva substituenty Q a/alebo QZ, pričom Q a QZ, každý nezávisle znamená alkylovú skupinu s l až 4 atómami uhlíka alebo atóm halogénu alebo ak Q a Q sa viažu na príľahlé atómy uhlíka,potom môžu Ql a Q dodatočne znamenať alkylénovú skupinu s 3 alebo 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1, 2, 3 alebo 4 substituentmi, ktoré sú nezávisle zvolené z množiny zahmujúcej alkylovú skupinu s l až 4 atómami uhlíka a atóm halogćnu, al) skupinu COOH, 2) skupinu -(CO)-O-R°, v ktorej R 6 znamená alkylovú skupinu s l až 6 atómamí uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu deftnovanú ďalej pod 3), 3) skupinu -(CO)-NR 7 R, v ktorej R 7 a R, každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s l až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómamí uhlíka, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu pripojenú k dusíku cez uhlík alebo aralkylovú skupinu so 7 až 9 atómami uhlíka, pričomarylová skupina znamená fenylovú skupinu, heteroaiylová skupina znamená 5- alebo ô-členný kruh s l až 3 heteroatómami zvolenými z množiny zahmujúcej atóm dusíka a atóm síry, samotný arylový zvyšok, heteroarylový zvyšok a arylový zvyšok aralkylovej skupiny môže byť na uhlíku substituovaný l až 4 substituentrni zvolenými z množiny zahrnujúcej skupinu -COOH, skupinu -OH, skupinu NHZ, skupinualkylový zvyšok môže prípadne niesť metylovú skupinu, 4) skupinu -SOZNHR , v ktorej R 9 má význam uvedený pre R 7 a navyše znamená skupinu -CF 3, skupinu -CHzCFg alebo už uvedenú arylovú skupinu, 5) skupinu SO 3 R°, v ktorej R 10 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s l až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, 6) skupinu POgRmkm, v ktorej symboly Rm, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné, majú už uvedený význam, 7) tetrazol-5-ylovú skupinu, 8) skupinu -CONH-SOZR, v ktorej R znamenáa) cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómamí uhlíka, b) alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej ďalej deíinovanú arylovú skupinu, alkylovú skupinu s l až 4 atómami uhlíka, skupinu -CF 3 alebo atóm halogénu aarylová skupina znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu s 1 až 5 substituentmi, ktoré sú zvolené z množiny zahrnujúcej atóm halogénu, skupinu -NOZ, skupinu -CF 3,alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskuplnu s l až 4 atómami uhlíka, skupinu -NHz, skupinu -NHCOCH 3,skupinu -CONHz, skupinu -OCHZCOOH, skupinu -NH-alkyl, V ktorej alkylový zvyšok obsahuje l až 4 atómy uhlíka, skupinu -N-(alkyl)2, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, skupinu -NHCOO-alkyl, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, skupinu -OH, skupinu -COOH, skupinu -CN a skupinu -COOalkyl, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje l až 4 atómy uhlíka, a9) skupinu -M-Het, v ktorej M znamená S, SO alebo S 02 a Her znamená 5- alebo ő-členný heterocyklický aromatický kruh, ktorý je pripojený k M cez atóm uhlíka aromatického kruhu, pričom uvedený aromatický kruh obsahuje l,2, 3 alebo 4 heteroatómy zvolené z množiny zahmujúcej atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry aje prípadne substituovaný na atómoch uhlíka kruhu l, 2, 3 alebo 4 substitúentmi zvolenými z množiny zahmujúcej skupinu -OH, -SH,-CN, CF, -NH, a atóm halogénu, a soli uvedených zlúčenín všeobecného vzorca (I).Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú aspoň jeden asymetrický atóm uhlíka, ktorý je atóm uhlíka nesúci substituent -COOH vo všeobecnom vzorci (I). Okrem toho zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v závislosti od významov všeobecných symbolov R, R 2, R 3, R 4, Q a Qz môžu obsahovať ďalšie asymetrickć atómy uhlíka. Je samozrejme, že vynález zahmuje všetky formy zlúčenín všeobecného vzorca (I) vrátane ich racemických foriem a individuálnych optických izomérov, ktoré majú využiteľné fyziologické vlastnosti tu definovaných kompozícii podľa vynálezu, pričom pre odborníka sú známe spôsoby, akými sa môžu izomćry oddeliť a spôsoby, akými možno stanoviť ich fyziologické vlastnosti. Zlúčeniny podľa vynálezu majú výhodne konfiguráciu L na atóme uhlíka nesúcom substituent-COOH vo všeobecnom vzorci (l).Vynález zahrnuje i soli zlúčenín všeobecného vzorca(I). Treba uviesť, že na farmaceutické použitie musia byť tieto soli farmaceutický prijateľné, i ked ostatné soli sa môžu použiť napríklad pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľných solí. Môžu sa tiež pripraviť polymorfné formy zlúčenín podľa vynálezu a tieto formy tiež tvoria súčasť vynálezu.V prípade, že niektorý z uvedených všeobecných substituentov obsahuje alkylovú skupinu, potom takou skupinou môže byť priama alebo rozvetvená alkylová skupina. V prípade, že niektorý z uvedených všeobecných substituentov znamená alebo obsahuje alkylovú skupinu s l až 6 atómami uhlíka, potom taká skupina výhodne obsahuje l až 4 atómy uhlíka a znamená napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu alebo izopropylovú skupinu, výhodne metylovú skupinu a etylovú skupinu, ale najmä metylovú skupinu. V prípade, že niektorý z uvedených všeobecných substituentov znamená alebo obsahuje alkylovú skupinu s l až 4 atómami uhlíka, potom takou skupinou môže napríklad byť metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina alebo izopropylová skupina, SK 281338 B 6výhodne metylova skupina a etylová skupina, ale najmä metylová skupinaVýhodnými významami pre všeobecné symboly R a R 2 sú atóm jódu, atóni brómu, atóm chlóru, skupina OSOgMC a OSOyfenyl, kde fenyl je substituovaný l alebo 2 (najmä l) substituentmi, ktoré boli definované, v polohe 2 a/alebo v polohe 4. Obzvlášť Výhodnými významami všeobecných symbolov R a R sú atóm jódu, atóm brómu,atóm chlóru a skupina -SO 2 Me. Výhodným významom všeobecných symbolov R a R 2 je atóm vodíka alebo skupina -CH 3, najmä však atóm vodíka.Výhodnými významami všeobecných symbolov R 3 a R 4 sú atóm vodíka, metylová skupina a skupina CF 3, najmä však atóm vodíka.Výhodnými významami všeobecných symbolov R 5 až RS sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóiu, metylová skupina, skupina -CONH 2 a skupina CN. V prípade, že existuje substitúcia na fenylovom kruhu tak, že aspoň jeden z R 5, R, R 5 a R je iný než atóm vodíka, potom je výhodné, ked iba jeden alebo dva z RS, R, R 5 a R sú iné než atóm vodíka. Za týchto okolností je ďalej výhodné, keď RS a R 5 znamenajú atóm vodíka a keď R 5 a/alebo RS sú ine než atóm vodíka.Výhodnými významami všeobecných symbolov X sú atóm kyslíka alebo atóm dusíka, najmä atóm kyslíka. V rámci iného uskutočnenia vynálezu je obzvlášť výhodné, ak X mamená atóm dusíka.Výhodnými významami všeobecného symbolu V je skupina -CHz-CHr. V rámci ďalšieho uskutočnenia podľa vynálezu je výhodným významom všeobecného symbolu V v prípade, že W znamená tenazol-S-ylovú skupinu, skupina GHz-s.V prípade, že W znamená skupinu podľa 3), potom je arylovou skupinou výhodne substituovaná fenylová skupina a heteroarylovou skupinou je Výhodne 5- alebo ó-členný kruh s l alebo 2 heteroatómami, akými sú výhodne atómy dusíka, akými sú pyridylový alebo pyrimidinylový kruh. Výhodnými substituenttni samotného arylového zvyšku,heteroaiylového zvyšku alebo arylového zvyšku aralkylovej skupiny sú skupina -COOH, skupina -CHZ-COOl-l alebo tetrazol-S-ylová skupina.V prípade, že W znamená skupinu podľa 8 h), kde W znamená alkylovú skupinu s l až 6 atómami uhlíka, ktorá je pripadne substituovaná arylovým zvyškom, potom je prípadne substituovanou arylovou skupinou výhodne fenylová skupina substituovaná skupinou -CONHZ, skupinou-OCHz-COOH a/alebo skupinou -COOH, ale najmä nesuhstituovaná fenylová skupina.V prípade, že W znamená skupinu podľa 9), potom Het výhodne znamená 5- alebo 6-členný heterocyklický aromatický kruh s l, 2, 3 alebo 4 atómami dusíka. Výhodne je dusík jediným prítomným heteroatómom v kruhu. Špecifické skupiny takto zahmujú pyridylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, 1,2,3-triazinylovú skupinu 1,2,4-triazinylovú skupinu.Zvláštnymi významami všeobecného symbolu W sú významy uvedené pod l), 2), 3), 5), 6), 7) a 9) a výhodnými významami všeobecného symbolu W sú významy uvedenć pod l), 2), 3), 7) a 9), tieto významy boli detailne vymedzené pred týmto.Zvláštnejšími významami všeobecného symbolu W sú-CONHRB, kde R 3 má už definovaný význam, najmä kde R znamená fenylovú skupinu, tetrazol-S-yl,-CONH-SOZR, kde R má významy podľa už uvedených definícii b) a c) a-M-Het, kde M znamená atóm síry a Het znamená ő-členný heterocyklický aromatický kruh s 3 alebo 4 heteroatómami,ktorý je prípadne substituovaný na uhlíku, ked heterocyklický kruh obsahuje 3 heteroatómy, atómom halogénu alebo kyanoskupinou.v pripade, že w znamená skupinu -CONH-SOZR, v ktorej R znamená períluóralkylovú skupinu s l až 6 atómami uhlíka, potom má tato períluóralkylová skupina výhodne l až 4 atómy uhlíka, najmä l alebo 2 atómy uhlíka.Zvláštnejšími významami všeobecného symbolu W sú skupina -COOH, tetrazol-S-ylová skupina alebo skupina-CONH-aryl, v ktorej má arylový zvyšok význam uvedený v už uvedenej definícii 3, V tomto kontexte arylová skupina výhodne znamená substituovanú fenylovú skupinu, pričom Výhodnými substituentmí v tomto pripade sú skupinaVýhodnými špeciíickými zlúčeninami podľa vynálezu,pokial ide o ich použiteľnosť v terapii ADEPT, sú kyselina (S)-2-(4-bís(2-ehlóretyl)aminofenoxykarbonylamino)-4-(1 H- l ,2,3,4-tetrazol-5-yl)maslová a jej soli,kyselina N-í 4-bis(2-chlóretyl)amino-3-íluórfenylkarbamoyll-L-glutámová a jej soli,kyselina N-l 4-bis(2-chlóretyl)ainino-B-fenylkarbamoyll»-L-glutámová ajej soli,pričom obzvlášť výhodnou zlúčeninou je kyselina N-4-bis(2-chlóretyl)amino-3-fenoxykarbonyll-L-glutámová ajej soli.Ďalšou výhodnou zlúčenínou, ktorá pri testoch mala dobrú účinnosť, je kyselina N-4-bis(2-jódetyl)ami-no-3-fenoxykarbonylj-L-glutámová a jej soli.Zaujímavé špecifické podskupiny zlúčenín podľa vynálezu sa môžu získať zvolením ľubovoľnej z už uvedených špecifických alebo generických definícii všeobecných symbolov R 1 a R, RS až R, X, Y, W, Q alebo Qz, a to bud samostatne, alebo v kombinácii s ľubovoľnou ďalšou špecifickou alebo generickou definíciou všeobecných symbolov R až R, R 5 až R, x, Y, w, Q alebo QZ.Najviac sú farmakologicky účinné látky produkované CPG-štiepením testovaných zlúčenín podľa vynálezu v ramci účinnej terapie ADEPT menej stabilné pri fyziologických podmienkach než známe liečivé produkty reakciou katalyzovaných CPG 2, Táto znížená stabilita zaručuje nižšiu toxicitu pre zdravé bunky, ako je to v prípade liečiv so stabilitou, ktorá je obdobná ako stabilita známych produktov reakciou katalyzovaných CPG v rámci terapie ADEFT,a to v prípade, keď určité množstvo účinnej látky produkovanej v nádorovom mieste uniká do celkového krvného obehu. Uskutočnené testy ukázali, že dokonca 15 minút po intravenóznom podaní účinnej látky (ide o účinnú látku a nie o jej prekurzor) nebolo možné túto účinnú látku v kwnej plazme detegovať.Zlúčeniny podľa vynálezu tvoria soli s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami a zásadami a tieto soli tvoria tiež súčasť vynálezu. Uvedené soli zahmujú amónne soli, soli alkalických kovov, ako sodné a draselné soli, soli kovov alkalických zemín, ako vápenaté a horečnaté soli,soli s organíckými zásadami, napríklad dicyklohexylamínové soli a N-metyl-D-glukamínové soli, soli s aminokyselinami, ako sú arginín, lyzín a podobne. Môžu sa tiež pripraviť soli s organickými a anorganickými kyselinami, ako sú napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina metánsulfónová, kyselina toluénsulfónová a kyselina gáforsulfónová. Výhodne sú týmito kyselinami silne kyseliny, ktorémajú pK, menšiu alebo rovnajúcu sa 2 a najmä pK, menšiu alebo rovnajúcu sa l. Výhodné sú fyziologicky prijateľné soli, i keď užitočné sú i ostatné soli, napríklad na izoláciu alebo prečistenie získaných produktov.Tieto soli sa môžu pripraviť konvenčnýmí spôsobmi,napríklad reakciou produktu vo fonne voľnej zásady alebo voľnej kyseliny s jedným alebo viacerými ekvivalentmi príslušnej kyseliny alebo príslušnej zásady v rozpúšťadle alebo v prostredí, v ktorom je vytvorená soľ nerozpusmá,alebo v rozpúšťadle, akým je voda, ktorá sa potom odstráni vo vákuu alebo lyofilizáciou, alebo výmenou katiónu jednej soli za iný katión na vhodnom živicovom ionexe.Predmetom vynálezu je ďalej spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) a jej soli, ktorého podstata spočíva v odstránení ochranných skupin v zlúčenine všeobecného vzorca (la)(18), v ktorom R, R, R, R, R, R, R 5, R 5, R 5, R 5, x, v,Q a QZ majú už uvedené významy a Z znamená už definované Z s výhradou, že ak W znamená karboxylovú skupinu, potomĺie táto skupina prítomná v chránenej forme (ako Prz) a Pr tiež znamená karboxylovú skupinu v chránenej forme (môže byť rovnaká s Prz alebo odlišná od Prz), a v prípadnom prevedení takto zlskanej zlúčeniny všeobec ného vzorca na jej soľ.Pr a Pr môžu takto napríklad znamenať benzyloxykarbonylové skupiny, terc-butyloxykarbonylové skupiny,2-(trimetylsilyl)etylesterové skupiny, dimetyl-terc-butylsilylesterové skupiny, difenylmetylesterovć skupiny, tetrahydropyranesterové skupiny, metoxyetoxymetylesterové skupiny alebo benzyloxymetylesterove skupiny alebo iné všeobecne známe ochranné skupiny karboxylovej funkcie,napriklad esterotvomé ochranné skupiny, pričom odstránenie týchto ochranných skupín sa uskutočňuje hydrogenolýzou alebo kyslou katalýzou (Greene, T. W. a Wuts, P. G. M. n Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vyd. Wiley-Interscience, 1990).V prípade, že Pr a/alebo Prz znamená benzyloxykarbonylovú skupinu, potom sa odstránenie ochrannej skupiny výhodne uskutočňuje hydrogenáciou. Táto hydrogenácia sa môže uskutočniť ľubovoľným vhodným spôsobom, napriklad V prítomnosti platiny alebo Raneyovho niklu, ale výhodne sa táto hydrogenacia uskutočňuje použitím hydrogenačného katalyzátora tvoreného paládiom na uhlí. Hydrogenácia sa výhodne uskutočňuje V prítomnosti inertného rozpúšťadla, výhodne v prítomnosti aprotického rozpúšťadla, najmä V prítomnosti etylacetátu, tetrahydrofuránu alebo polámeho aprotického rozpúšťadla, akým je dimetylformamid, výhodne pri teplote 0 až 100 °C, výhodnejšie pri teplote 15 až 50 °C a najmä pri teplote miestnosti. Hydrogenácia sa výhodne uskutočňuje l až 24 hodin.V prípade, že Pr a/alebo Prz znamená terc-butyloxykarbonylovú skupinu, potom sa môže odstránenie ochranných skupín uskutočniť v prítomnosti kyseliny, výhodne v prítomnosti silnej kyseliny, ako je kyselina triíluóroctová,kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodiková, kyselina jodovodiková alebo kyselina mravčia. V prípade, že je žiaduce použiť rozpúšťadlo, potom sú výhodnými rozpúš ťadlami inertné aprotícke rozpúšťadlá, ako metylćnchlorid alebo dietyléter. Reakcia sa vhodne uskutočňuje pri teplote 0 až 100 °C, výhodnejšie pri teplote 0 až 30 °C a nrýmä pri teplote miestnosti.Zlúčeniny všeobecného vzorca (Ia), ktore už boli definované a ich soli sú nové zlúčeniny samy osebe ako také tvoria tiež súčasť vynálezu.Predmetom vynálezu je ďalej spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (Ia), V ktorom X znamená atóm kyslíka a Y znamená atóm kyslíka, a ich soli, ktorého podstata spočíva vtom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (Il)(H), v ktorom R 1, R 7, R, R. R 3, R, R 5, RS, R 5 a R majú už uvedené významy, X znamená atóm kyslíka, Y znamená atóm kyslíka a L znamená odlučiteľný atóm alebo odlučiteľnú skupinu, uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (lll)(III), v ktorom Prl a Z 1 majú už uvedené významy, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Ia), potom sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca Ia pripadne prevedie na jej soľ. Výhodne L znamená atóm chlóm, atóm brómu, atóm jódu, 4-nitrofenoxyskupinu alebo pentafluórfenoxyskupinu. Vhodne sa reakcia uskutočňuje v prítomnosti rozpúšťadla pri teplote -l 0 až 100 °C, a výhodne sa táto reakcia uskutočňuje pri teplote 20 až 50 °C, Výhodne sa reakcia uskutočňuje v prítomnosti organického rozpúšťadla (najmä chloroformu, etylacetátu, toluénu,dimetylformamidu a metylénchloridu), výhodne pri teplote 5 až 50 °C a výhodne v priebehu l až 24 hodín. Zlúčeniny všeobecného vzorca (Il) tvoria tiež súčasť vynálezu, pričom sa tieto zlúčeniny môžu napriklad pripraviť reakciou zodpovedajúceho fenolu obsahujúceho anilinoyperitovú skupinu bud s arylchlórformiátom, napriklad nitrofenylchlórformiátom (najmä 4-nitrofenylchlórfomiiátom), alebo s fosgěnom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (lI).Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti organického rozpúšťadla (najmä etylacetátu alebo chloroformu), výhodne pri teplote 15 až 50 °C (najmä pri teplote miestnosti), výhodne v priebehu l až 10 hodín.Zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorom W znamená už definovanú skupinu 3), sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (III), v ktorom W znamená už defmovanú skupinu 2) použitím štandardných reakčných podmienok. Výhodné reakčné podmienky zahmujú reakciu s dusikatými nukleoíilnými činidlarni (najmä s amoniakom alebo primárnym alebo sekundárnym amínom), výhodne pri teplote 25 až 50 C a výhodne v priebehu asi 24 hodin.Zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorom W znamená tetrazol-S-ylovú skupinu, sa môžu pripraviť zo zodpovedajúceho nitrilu známymi postupmi, napriklad postupom opisaným W. G. F inneganom a kol. v JACS, 80, 1978,3909, a následným odstránenlm ochrannej skupiny amino

MPK / Značky

MPK: A61K 31/41, A61K 31/27, A61K 31/17, C07C 309/66, C07C 311/51, C07C 275/40, C07C 237/20, C07D 257/04, C07C 271/54, A61K 31/16, A61K 39/395

Značky: systém, přípravy, spôsob, dvojzložkový, aminokyselin, obsahom, farmaceutická, kompozícia, medziprodukt, dusíkové, deriváty, zvyškami, yperitu, viazanými

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/31-281338-dusikove-derivaty-yperitu-s-viazanymi-zvyskami-aminokyselin-sposob-ich-pripravy-farmaceuticka-kompozicia-dvojzlozkovy-system-s-ich-obsahom-a-medziprodukt.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Dusíkové deriváty yperitu s viazanými zvyškami aminokyselín, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, dvojzložkový systém s ich obsahom a medziprodukt</a>

Podobne patenty