Optimálne liečenie leukémie s pozitívnym Filadelfským chromozómom pomocou inhibítora ABL tyrozínkinázy imatinibu

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predkladaný vynález sa týka použitia monomezylátovej soli imatinibu na liečbu Filadelfia -pozitívnej leukémie (Ph leukémie) u ľudských pacientov. V zvláštnom aspekte sa predkladanývynález týka použitia monomezylátovej soli imatinibu na liečbu chronickej myeloidnej leukémiePri CML produkujú navzájom súmemé chromozomálne translokácie v hematopoetických kmeňových bunkách (HSC) hybridný gén BCR-ABL. Ten kóduje onkogénny fúzny proteín Bcr-Abl. Zatiaľ čo ABL kóduje prísne regulovaný protein tyrozínkinázu, ktorá zohráva základnú úlohu pri regulácii bunkovej proliferácie, adherencii a apoptóze, fúzny gén BCR-ABL kóduje konštitutívne aktivovanú kinázu, ktorá transformuje HSC tak, že tieto produkujú fenotyp vyznačujúci sa deregulovanou klonálnou proliferáciou, znižuje schopnosť adherovat k strome kostnej drene a znižuje apoptickú odpoved na mutagénne stimuly, ktoré mu umožňujú postupne akumulovať viaceré malígne transformácie. Výsledná granulocyty sa nevyvíjajú na zrelé lymfocyty a pri uvoľnení do obehu vedú k deficitu zrelých buniek a zvyšujú citlivosť k infekcii. Opisujú sa inhíbítory Bcr-Abl kompetítívne s ATP, ktoré chránia kinázu pred aktiváciou mitogénnych a antiapoptických signálnych dráh (napr. P-3 kináza a STATS), vedú k smrti BCR-ABL fenotypových bunieka tým poskytujú účinnú terapiu proti CML.V máji 2001 schválila FDA mezylátovú soľ N-í 5-4-(4-metylpiperazin 0 metyl)benzoylamido-Z-metylfenylł-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamínu (mezylát imatinibu, STI 57 l, Glivec®) na liečbu CML u pacientov, u ktorých zlyhala terapia IFN-alfa. Už v júni 2000 sa zaregistrovali prví pacienti s CML do Medzinárodnej randomizovanej štúdie interferónu a STI 571 (IRIS). Táto ambiciózna tretia fáza klinických skúšok bola jedinečná tak svojou veľkosťou, ako aj svojim rozsahom. Výskumníci IRIS do nej získali viac než 1000 pacientov v 16 krajinách s cieľom uskutočniť head-to-head porovnanie medzi Glivecom a interferónom-alfa (O°Brien S. G., Guilhot F.,Larson R. A. et al., N. Engl. J. Med. 2003, 348, 994-1004). Imatinib sa pri dennej dávke 400 mg vyznačoval u pacientov s novo diagnostikovanou CML v chronickej fáze (CML-CP) vynikajúcou účinnosťou v porovnaní s IFN Ara-C. Nedávno údaje z päťročnej štúdie IRIS preukázali Odhadovaný kumulatívny pomer úplnej cytogenetickej odpovede (CCR) u 87 pacientov, ktorí dostali imatinib ako liečivo prvej línie, a celkovým prežitím 89 (Druker B. J., Guilhot F.,OBrien S. G. ct al. v zastúpení výskumníkov IRIS, Five-year follow-up of imatinib therapy for newly diagnoscd mycloid leukemia in Chronic-phase shows sustained responses and high overallsurvival, N. Engl. J. Med. 2006, 355, 2408-2417). U žiadneho pacienta, ktorý dosiahol CCR aveľkú molekulárnu odpoveď (MMR) počas 18 mesiacov od začatie terapie, pozoruhodne ne došlo do 60 mesiacov k progresii do akcelerovanej alebo blastickej fázy.Pri liečbe chroníckej CML sa ešte stále úplne nerozumie premenlivým odpovediam na mezylát imatinibu. Predchádzajúce štúdie sa sústredili na bunkový mechanizmus rezistencíe na imatinib. Zatiaľ čo sa farmakokinetické monitorovanie široko využíva v rôznych lekárskych odboroch,ako je neurológia, kardiológia a psychiatria, v praktickej klinickej onkológii sa používa zriedkavo. Farmakokinetické štúdie u pacientov s CML liečených mezylátom imatinibu preukázali, že údolné (trough) koncentrácie imatinibu v plazme sú vo vzájomnom vzťahu s dávkou mezylátu imatinibu, zatiaľ čo telesná hmotnosť alebo plocha povrchu tela sú menej významné. Peng et al. stanovili údolnú koncentráciu imatinibu v plazme apodľa parametrov koncentrácie vplazme nastavili liečebný režim imatinibu (Peng B., Hayes M., Resta D. et al, J. Clin. Oncol. 2004, 22,935-942). Mahon et al. (Blood 106 (ll, Part l), 565 A, Nov. 16, 2005) na podporu liečebnéhorežimu merali koncentráciu imatinibu v krvi.Predkladaný vynález rieši problém minimalizácie alebo vylúčenia problémov znášanlivosti, straty účinnosti a rizika recidívy u ľudských pacientov s CML liečených inhibítorom tyrozínkinázy Bcr-Abl. Na základe analýzy štúdie uskutočnenej na Univerzite v Bordeaux a z údajov štúdie IRIS uvádzajúcej do vzájomného vzťahu farmakokinetické údaje s cytogenetickou a molekulárnou odpoveďou u novo diagnostikovaných pacientov s CML v chroníckej fáze (CML-CP) sa teraz prekvapivo zistilo, že liečba CML inhibítorom tyrozínkinázy Bcr-Abl sa môže optimalizovať nastavením dávky inhibitora tyrozínkinázy Bcr-Abl aplikovaného jednotlivému pacientovi takým spôsobom, že sa u každého jednotlivého pacienta dosiahne špecifická minimálna údolná hladina (Cmin) v plazme. Individuálne nastavenie pre každého pacienta je potrebné kvôli vysokej premenlivosti hodnôt Cmm po podaní rovnakej dávky inhibítora tyrozínkinázy Bcr-Abl každému pacientovi, ako sa pozorovalo v štúdii IRIS. Predkladaný vynález po prvýkrát poskytuje individualizovaný liečebný rozvrh pre jednotlivých pacientov s CML, ktorý je založený na prahovejhodnote nižšej než Cmm, pri ktorej sa preukázal vzájomný vzťah so zvýšenou šancou na prežitie.CML patri do skupiny Ph leukémie. Výsledky získané pre populáciu pacientov s CML opísané v tomto dokumente sa môžu priamo preniesť na celú skupinu Ph leukémii. Dôvodom na to je skutočnosť, že charakterizujúcim znakom Ph lcukémií je existencia Filadelfského ChIOIIlOZÓ mu, ktorý spôsobuje tvorbu fúzneho proteínu Bcr-Abl. Tento proteín je cieľom všetkých inhibí torov Bcr-Abl.Skratka Ph ALL, ako sa používa v tomto dokumente, označuje akútnu lymfoblastickú leuké»Výraz veľká molekulárna odpoveď (MMR), ako sa používa v tomto dokumente, znamená zníženie o 3 rády V transkripte BCR-ABL stanovené v periférnej krvi, pričom sa použije kvantitatívna polymerázová reťazová reakcia s reverznou transkriptázou v reálnom čase, výhod ne po 12 mesiacoch terapie, napr. po 12 mesiacoch terapie mezylátom imatinibu.Výraz úplná cytogenetická odpoveď (CCR), ako sa používa v tomto dokumente, znamená 0 pozitívnych metafáz Filadelfského chromozómu medzi aspoň 20 alebo 25 bunkami v metafáze v aspiráte kostnej drene (Colombat M., Fort M. P., Chollet C. et al., Molecular remission in Chronic myeloid leukemia patients with sustained complete cytogenetic remission after imatinibVýraz použitie, ako sa používa v tomto dokumente, sa týka tiež prevencie chorôb uvedených v tomto dokumente, t. j. profylaktického podávania fannaceutickej kompozície obsahujúcej inhibitor tyrozínkinázy Bcr-Abl podľa vynálezu zdravým pacientom na zabránenie rozvoja chorôbVýrazy nastavenie dávky a dávka je nastavená, ako sa používajú v tomto dokumente, výhodne označujú, že uvedená dávka je zvýšená alebo znížená. V širšom zmysle vynálezu výrazynastavenie dávky a dávka je nastavená zahŕňajú situáciu, kedy dávka zostáva nezmenená.Výraz inhibítor tyrozínkinázy Bcr-Abl podľa vynálezu, ako sa používa v tomto dokumente, sa týka monomezylátovej soli imatinibu, ktorá sa vyznačuje inhibiciou c-Abl alebo Bcr-Abl z lyzátov transfekovaných buniek s IC 50 hodnotou nižšou než 0,1 M pri in vitro testoch kinázy uskutočnených na imunoprecipitátoch v teste, ako ho opisali Druker B. J. et al. v Nat. Med. 1996, 2,561-566. ng/ml. Horná hranica hladiny v plazme zodpovedá hladine tesne pod hladinou v krvispôsobenou toxicitami obmedzujúcimi dávku (DLT) u jednotlivého pacienta. Pozorovaná hornáhranicaje typicky okolo 3500 ng/rnl, niekedy okolo 3000 ng/ml.Predkladaný vynález sa týka spôsobu liečby Ph leukémie, najmä CML alebo Ph ALL, u ľud ského pacienta, zahŕňajúceho nasledujúce kroky(a) podávanie vopred stanovenćho stáleho množstva imatinibu v perorálnej dennej dávke200 mg alebo 800 mg monomezylátovej soli imatinibu ľudskému pacientovi trpiacemu Ph leu kémiou, 4(b) odobratie aspoň jednej vzorky krvi od uvedeného pacienta, napr. počas prvých 3 me siacov liečby,(c) stanovenie hodnoty Cmm pre imatinib, a(d) nastavenie dávky imatinibu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli takým spôsobom,že sa u uvedeného pacienta dosiahne Cmm medzi 1000 a okolo 3000 ng/ml, pričom tento pacientnedosiahne hodnotu Cmin medzi 1000 a 3000 ng/ml po podaní vopred stanoveného stáleho množ stva.Dávka farmaceutický prijateľnej soli imatinibu sa nastaví výhodne takým spôsobom, že sa u uvedeného pacienta dosiahne Cmm medzi okolo 1000 a okolo 3000 ng/ml imatinibu, výhodnejšieImatinib sa podrobuje metabolizmu prostredníctvom cytochrómového systému P 450, pričom hlavným izoenzýmom zodpovedným za metabolizmus imatinibu je CYP 3 A 4, hoci k metabolizmu v menšom rozsahu prispievajú aj CYPIA 2, CYP 2 D 6, CYP 2 C 9, a CYP 2 C 19. Hlavný metabolit, N- ł 5-4-(piperazinometyl)benzoylamido-2-metylfeny 1 j -4-(3 -pyridyl)-2-pyrimidínamín(CGP 74588), pozorovaný v krvi má podobnú biologickú aktivitu ako imatinib aupacientov predstavuje približne 20 hladiny materského liečiva v plazme. V dôsledku prirodzenej premenlivosti enzýmovej aktivity enzýmu CYP (Wilkinson G. R., J. Pharmacokinet. Biopharm. 1996, 24, 475-490) sa u pacientov s CML opísala vysoká variabilita pri expozícii imatinibom(Peng B. M., Hayes M., Resta D. et al., J. Clin. Oncol. 2004, 22, 935-942). U liečiv, ktoré ínhibujú alebo indukujú CYP 3 A 4 izozým sa preukázalo, že ovplyvňujú farmakokinetiku imatinibu (Bolton A. E., Peng B., Hubert M. et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 2004, 53,102-106 Dutreix C., Peng B., Mehring G. et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 2004, 54,290-294 Smith P. F., Bullock J. M., Booker B. M. et al., Pharmacother. 2004, 24V celom predkladanom vynáleze sa v kroku (a) používa monomezylátová soľ imatinibu, napr. Vperorálnej dennej dávke medzi 200 a 800 mg, výhodne v dennej dávke 400 mg.Spôsoby opísané v tomto dokumente sú obzvlášť prospešné pre pacientov s CML, ktori majústredné Sokalovo skóre (ISS). Spôsoby stanovenia ISS sú odborníkom v odbore známe.

MPK / Značky

MPK: A61P 35/02, A61K 31/506, A61K 49/00, A61K 31/00

Značky: chromozómom, liečenie, optimálne, imatinibu, tyrozínkinázy, pomocou, leukémie, inhibítora, filadelfským, pozitívnym

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/30-e9178-optimalne-liecenie-leukemie-s-pozitivnym-filadelfskym-chromozomom-pomocou-inhibitora-abl-tyrozinkinazy-imatinibu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Optimálne liečenie leukémie s pozitívnym Filadelfským chromozómom pomocou inhibítora ABL tyrozínkinázy imatinibu</a>

Podobne patenty