Kombinácie DMXAA a ďalších protirakovinových látok

Číslo patentu: E 4860

Dátum: 03.09.2002

Autori: Siim Bronwyn Gae, Wilson William Robert

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predmetný vynález sa týka synergických kombinácií zlúčeniny označovanej ako kyselina 5,6-dimetylxantenón-4-octová (DMXAA) a zlúčeniny vybranej zgemcitabínu, ô-fluóruracilu, doxorubicínu a irinotekanu. Pokial je uvedená zlúčenina vybraná zô-fluóruracilu alebo doxorubicínu, DMXAA je používaná alebo je prítomná, alebo DMXAA a uvedená zlúčenina sú používané alebo sú prítomné, v neprítomnosti protilátky. Konkrétnejšie sa tento vynález týka takýchto kombinácií na liečbu rakoviny a farmaceutických kompozícií0003 Nedávno bola dokončená fázal klinických testov DMXAA, pričom dynamické MRl (magnetické rezonančné zobrazovanie) ukazuje, že táto zlúčenina vyvoláva výrazné zníženie krvného toku vnádore pri dobre tolerovanych dávkach. DMXAA je jednou zrýchlych antivaskulárnych látok,ktorých aktivita (ireverzibilná inhibícia krvného toku vnádore) bola dokumentovaná vľudských nádoroch. Tieto zistenia sú vsúlade s predklinickými štúdiami, pri ktorých boli použité nádory alebo ľudské nádorové xenoimplantáty a ktoré ukázali, že antivaskulárny účinok DMXAA produkoval predĺženú inhibiciu krvného toku vnádore, ktorá viedla k vzniku rozsiahlych oblastí heimoragickej nekrózy. Avšak pri Wchto štúdiách nádory znovu vyrástli zpreživších buniek vdobre periférne oblasti dobre zásobenej krvou.Prechodné inhibícia rastu nádoru, ktorú možno pozorovat u väčšinypredklinických modelov, je konzistentná s nedostatkom regresií nádorov, ktorý je pozorovaný vo fázel klinických štúdií, pričom ztýchto pozorovaní možno usudzovať, že nie je pravdepodobne, že by DMXAA našla klinické uplatnenie ako jediná liečivá látka.0004 Gemcitabln (Gemzar®) (HCl) je nukleotidový analóg a ide o antimetabolit, ktorý vykazuje protinádorový účinok. Gemcitabín HCI je0005 5-Fluóruracil (Adruoil®) je injikovatelný antineoplastický antimetabolit. Jeho chemický názov je 5-fluór-2,4(1 H,3 H)-pyrimidíndión.0006 Doxorubicín HCl (Adriamycln®) je cytotoxické antracyklinové antibiotikum izolované zo Streptomyces peucetius var. caesius. Jeho chemický názov je hydrochlorid (88,10 S)-10-(3-amino-2,3,6,-trideoxy-a-L-ly×ohe×opyranozyl)o×y-8-glykolyl-7,8,9,10-tetrahydro-6,8,1 1 -trihydroxy-1 -metoxy 5,1 Z-naftacéndiónu.0007 lrinotekan (Campto®, Camptosar®) je inhibítor topoizomerázy I. Ide o semisyntetický derivát kamptotecínu. Chemický názov je trihydrát monohydrochloridu (S)-4,1 1-dietyl-3,4,12,14-tetrahydro-4-hydroxy-3,14-dioxo 1 H-pyrano 3 l,46,7-indolizinol 1,2-bjchinolín-9-yl-i 4-bipiperidln-1 karboxylátu.0008 Teraz bolo prekvapivo zistené, že kombinovaním, a to bud súbežne alebo sekvenčne, DMXAA so zlúčeninou vybranou z gemcitabínu a irinotekanu0009 Vprvom aspekte tak predmetný vynález poskytuje kompozície na liečbu rakoviny, pričom táto liečba zahrňuje aplikáciu cicavcovi, vrátane človeka, ktorý potrebuje takúto liečbu, účinného množstva DMXAA alebo farmaceutický prijátelnej soli alebo esteru tejto kyseliny a súbežnú alebo sekvenčnú aplikáciu účinného množstva zlúčeniny vybranej z (a) gemcitabínu a irinotekanu alebo (b) v neprítomnosti protilátky, S-fluóruracilu a doxorubicínu. Vďalšom aspekte sa predmetný vynález týka použitia DMXAA alebofarmaceutický prijatelnej soli alebo esteru tejto kyseliny na výrobu liečiva, EP 1 423105 B 32 012 Wurčeného bud pre súbežnú alebo pre sekvenčnú aplikáciu so zlúčeninou vybranou z (a) gemcitabínu a irinotekanu alebo (b) v neprítomnosti protilátky, 5-fluóruracilu a doxorubicínu, na liečbu rakoviny.0010 V ďalšom aspekte sa predmetný vynález týka použitia zlúčeniny vybranej z (a) gemcitabínu a irinotekanu, alebo (b) v neprítomnosti protilátky, 5 fluóruracilu a doxorubicínu na výrobu lieku, pre bud súbežnú alebo sekvenčnú aplikáciu s DMXAA alebo farmaceuticky prijateľnou soľou alebo esterom tejto0011 Ďalším aspektom predmetného vynálezu je kombinácia DMXAA alebo farmaceutioky prijateľnej soli alebo esteru tejto kyseliny a zlúčeniny vybranej z0012 Podľa ďalšieho aspektu predmetného vynálezu je poskytnutá súprava zahrňujúoa DMXAA alebo farmaceuticky prijateľnú sol alebo ester tejto kyseliny v spojeni so zlúčeninou vybranou z (a) gemcitabínu a irinotekanu, alebo (b)v neprítomnosti protilátky, 5-fluóruracilu a doxorubicínu na oddelenú aplikáciu.0013 Vďalšom uskutočnení predmetného vynálezu sa DMXAA používa alebo je prítomná, alebo DMXAA a zlúčenina vybraná zgemcitabínu airinotekanu sa používajú alebo sú prítomné v neprítomnosti protilátky.Stručný opis obrázkov 0014Obrázok 1 znázorňuje oneskorenie rastu MDAH-Mca-4 nádorov po liečbe myší samotným chemoterapeutickým liečivom (i.p.)(O) alebo po spoločnej aplikácii liečiva s DMXAA (80 mol/kg) (o). Hodnoty sú vo forme priemer i smerodajná odchýlka pre skupiny 6 ~ 8 myší, pričom úmrtia (d) alebo uzdravenia (c), ktorých počty sú uvedené v zátvorkách, neboli do výpočtov zahrnuté. a označuje p 0,05, respektíve p 0,01 pre štatistickú významnosť oneskorenia rastu vzhľadom na zodpovedajúcu kontroluReferenčný obrázok 2. Ľavé pole koncentrácia voľnej platiny v plazme po aplikácii karboplatiny (316 mol/kg) (o) alebo po spoločnej aplikácii sDMXAA (80 mol/kg) (O). Prave pole celkové koncentrácie platiny vnádore po aplikácii karboplatiny (316 mol/kg) (o) alebo po spoločnej aplikácií s DMXAA (80 mol/kg) (O).0015 DMXAA alebo farmaceutický prijatelná sol alebo ester tejto kyseliny a zlúčenina vybraná z (a) gemcitabinu a irinotekanu, alebo (b) v neprítomnosti protilátky, 5-fluóruracilu a doxorubicinu sa môžu aplikovat súbežne alebo sekvenčne. Výhodne sa DMXAA alebo farmaceutický prijatelná sol alebo ester tejto kyseliny a zlúčenina vybraná z (a) gemcitabinu a irinotekanu, alebo (b)0016 Výhodne sú DMXAA alebo farmaceutický prijateľná sol alebo ester tejto kyseliny a zlúčenina vybraná z (a) gemcitabinu a irinotekanu, alebo (b)0017 Výraz potenciačný pomer je v tomto texte použitý na označenie, že DMXAA alebo farmaceutický prijateľná sol alebo ester tejto kyseliny a zlúčenina vybraná z (a) gemcitabinu a irinotekanu, alebo (b) v neprítomnosti protilátky, 5 fluóruracilu a doxorubicinu sú prítomné vtakom pomere, že protinádorový účinok tejto kombinácie je väčší ako protinádorový účinok DMXAA alebo zlúčeniny vybranej z (a) gemcitabinu a irinotekanu, alebo (b) v neprítomnosti protilátky, S-fluóruracilu a doxorubicinu alebo väčší ako je aditívny účinok, ktorý by bolo možné predpovedat pre uvedené kombinácie na základe účinkov jednotlivých zložiek. To znamená, že jednotlivé zložky pôsobia vkombináciisynergicky za predpokladu, že sú poskytnuté v potenciačnom pomere.0018 Potenciačný pomer pre DMXAA a antimetabolity, napríklad gemcitabín alebo 5-fluóruracil, ktorý sa môže úspešne používat s cieľom liečby rakoviny, sa pohybuje v rozmedzí od 12100 do 12 DMXAA gemcitabín alebo S-fluóruracil. Vhodne sa tento potenciačný pomer pohybuje vrozmedzí od 175 do 15. Ďalšie rozmedzie potencíačných pomerov je od 150 do 110. Výhodne sapotenciačný pomer pohybuje vrozmedzí od 130 do 115, výhodnejšie

MPK / Značky

MPK: A61K 31/66, A61K 31/65, A61K 31/505, A61K 33/24, A61K 31/70, A61K 31/185, A61K 31/475, A61P 35/00

Značky: dalších, látok, dmxaa, kombinácie, protirakovinových

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/30-e4860-kombinacie-dmxaa-a-dalsich-protirakovinovych-latok.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Kombinácie DMXAA a ďalších protirakovinových látok</a>

Podobne patenty