Nová glycinátová soľ metformínu na reguláciu krvnej glukózy

Číslo patentu: E 16360

Dátum: 26.06.2008

Autor: Lara Ochoa José Manuel Francisco

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka glycinátovej soli metformínu, ktorá vykazuje vynikajúce hypoglykemické vlastnosti, väčšiu biologickú dostupnosť a obzvlášť0002 Metforminglycinát je biguanid sfarmakologickými a farmakokinetickými vlastnosťami, ktoré sú odlišné od vlastností metformínhydrochloridu (generické liečivo). Podobne ako metformínhydrochlorid spôsobuje metformínglycinát inhibíciu uvoľňovania glukózy z pečene a zvyšuje periférnu citlivosť na endogénny inzulín tým, že podporuje fixáciu inzulínu na jeho receptory, čo je dôvodom toho, že je považovaný za antihyperglykemickú látku, pretože týmto spôsobom bráni zvýšeniu hladín krvnej glukózy. Avšak na rozdiel od metformínhydrochloridu sa ukázalo, že metformínglycinát vykazuje vpredklinických a klinických štúdiách hypoglykemický účinok, takže znižuje hladiny plazmatickej glukózy priamo. Mechanizmus účinku, ktorým je toto zníženie spôsobené, nebol doteraz objasnený, ale uvedený účinok bol pozorovaný konzistentne vrôznych štúdiách. Pri štúdii glykemickej krivky, s akútnou perorálnou aplikáciou metformínglycinátu potkanom, bol pozorovaný zvýraznený hypoglykemický účinok u potkanov, ktorým bolo aplikované liečivo, vporovnaní spotkanmi,ktorým bol aplikovaný metformínhydrochlorid. Vďalšej štúdii, ktorá vyhodnocovala toxicitu metformínglycinátu pri opakovane perorálnej aplikácii počas 28 dní u potkanov, a to vrôznych dávkach a vporovnaní smetforminhydrochloridom, bol na základe zistených výsledkov vyslovený záver, že neexistujú žiadne rozdiely, pokiaľ ide o profil toxicity medzi metformínglycinátom a metformínhydrochloridom aplikovaných vnajvyššej dávke, napriek tomu, že boli pozorované rozdiely, pokial ide o výsledky klinickejpatológie, kde bola pozorovaná vážna hypoglykémia, ktora poukazovala skôrna zosilnený farmakologický účinok než na toxicltu a ktorá bola známkou toho, že farmakologické účinky sa u týchto dvoch liečiv veľmi líšia.Trieda antidiabetických liečiv nazývaných biguanidy pochádza zrastliny Ga/egaofficínalis, o ktorej je už niekoľko storočí známe, že má schopnost znižovať symptómy diabetes mellitus. Metformin je zlúčenina odvodená od biguanidov, ktoré primárne pôsobia prostredníctvom znižovania pečeňovej glukoneogenézy, ale taktiež znižujú mieru absorpcie glukózy vgastrointestinálnom trakte a zvyšujú citlivosť na inzulín tým, že zvyšujú periférne využitie glukózy. To môže byt spôsobené tým, že metformín zlepšuje viazanie inzulínu na jeho bunkový receptor, čo sa vysvetľuje zvýšenou aktivitou,ktorú vyvoláva u postreceptora tyrozinovej kinázy a následným zvýšením počtu a aktivity nosičov GLUT 4.0003 Metformin nie je metabolizovaný je priamo vylučovaný v močí. Jeho0004 Metformin a metformínhydrochlorid majú velmi zlú intestinálnu0005 Tento vynález sa týka vývoja novej soli biguanidu na báze metformínu konjugovaného sglycínom, ktorá vykazuje lepšiu absorpciu a priechod do krvného obehu, menej gastrointestinálnych nepriaznivých účinkov a lepší farmakokinetický profil v porovnaní s inými soľami metformínu, ktoré sú známe zo stavu techniky.0006 Jednou nevýhodou metformínhydrochloridu je, že je hygroskopický. To bráni jeho priemyselnému spracovaniu za účelom prípravy pevných kompozícii,ako sú tablety, kapsule atď. Navyše vo svojej pevnej forme je metformínhydrochlorid korozívny kryštál, ktorý nadmerne opotrebováva použité tabletovacie prístroje. Ďalej je táto soľ pre užívateľa extrémne horká a kyselina uvolňovaná z tejto látky často pri dlhšom užívaní spôsobuje žalúdočné poruchy.0007 Patent GB 1473256 prvýkrát opisuje biguanidové soli na liečbu metabolických porúch, obzvlášť diabetes mellitus, pomocou zníženia hladínkde R 1 predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú alebo nižšiu alkenylovúR 2 predstavuje nižšiu alkylovou, arylovú, aryI-(nižšiu alkyl)ovú alebo aryloxy(nižšiu alkyl)ovú skupinu alebo R 1 a R 2 spolu predstavujú nižšiu alkenylovú skupinu, R 3 predstavuje atóm vodíka alebo skupinu vzorca0008 Kde každé R a R 5 predstavuje atóm vodíka alebo katión alebo R 4 predstavuje vodík a R 5 predstavuje nižšiu alkylovú skupinu alebo R a R 5 spolupredstavujú nižšiu alkylénovú skupinu a n znamená 1 alebo 2.0009 Oproti iným biguanidom, ako sú buformín alebo fenformín, metformín nespôsobuje pri vysokých sérových hladinách mliečnu acidózu. Metformínhydrochlorid je vsúčasnej dobe predávaná soľ a má nasledujúci0010 Belgický patent BE 568,513 opisuje adičné soli metformínu s kyselinami, vrátane metformínhydrochloridu. Patentová prihláška US 2005/0158374 opisuje metformín asociovaný s mastnými kyselinami, ktorýmá zlepšenú absorpciu v gastrointestinálnom trakte. Tento metformín asociovaný s mastnou kyselinou (ako je Iaureát, sukcinát, kaprát, palmitát atď.) sa vyrába zo soli metformínu (napríklad z metformínu-HCI). Tieto zlúčeniny boli vytvorené za účelom zvýšenia absorpcie v nižšom gastrointestlnálnom trakte a na udržanie liečiva vkrvi pacientov, ktorí potrebujú, aby hladina metformínu bola relatívne konštantná po celý deň, čím je vylúčená nutnost aplikácie niekoľkých denných dávok. Plazmatické koncentrácie týchto zlúčenín, merané u potkanov v ng/ml vzhľadom načas vhodinách, ukázali vyššiu biologickú dostupnosť než soli metformínu, ktoré nie sú viazané k mastným kyselinám. Avšak na rozdiel od zlúčenín typu metformin-mastná kyselina,metformínglycinát nielen dosiahol maximálne koncentrácie v plazme v priebehu niekoľkých prvých minút, ale rovnaké koncentrácie v plazme udržal trvalo počas prvých 3 alebo 4 hodín, s postupným poklesom počas 10 hodín po aplikácii.0011 Tento jav vykazovaný metformínglycinátom je zvlášť výhodný pre zníženie glykémie, a to vďaka vysokým koncentráciám, ktoré dosahuje v priebehu prvej hodiny a ktoré môžu byť zvlášť užitočné pri riešení postprandiálnej hyperglykémie, ktorá bola uznaná ako jeden zhlavných faktorov kardiovaskulárneho rizika a vaskulárneho poškodenia. Na druhej strane pretože táto sol dosahuje vyššie koncentrácie než metformínhydrochlorid, vyžaduje metformínglycinát nižšie dávky pre vyvolanie podobných hypoglykemických účinkov.0012 Ďalším dokumentom, ktorý sa týka stavu techniky, je európsky patent EP 1 039 890 spoločnosti Bristol-Myers Squibb Company, ktorý sa týka rôznych solí metformínu s dikarboxylovými kyselinami, v kombinácii s ďalšou antidiabetickou látkou a spôsobu, ktorý používa tieto soli alebo kombinácie na liečbu diabetu uvedený patent chráni metformínfumarát, metformínsukcinàt a metformínmaleát. Podobne existujú v stave techniky ďalšie patenty, ktoré sa týkajú solí metformínu, ako sú US patent US 4,835,184, ktorý opisuje soľ metformínu a kyseliny p-chlórfenoxyoctovej, francúzske patenty FR 2 320 735 a FR 2 037 002, ktoré opisujú pamoátovú sol metformínu, US patent US 3,957,853, ktorý opisuje acetylsalycylátovú soľ metformínu, nemecké

MPK / Značky

MPK: C07C 279/26, A61K 31/155, C07C 229/08, A61P 5/50

Značky: nová, krvnej, glycinátová, reguláciu, glukózy, metformínu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/30-e16360-nova-glycinatova-sol-metforminu-na-regulaciu-krvnej-glukozy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Nová glycinátová soľ metformínu na reguláciu krvnej glukózy</a>

Podobne patenty