Spôsob prevencie zmeny mitochondriálnej permeability

Číslo patentu: E 15988

Dátum: 03.02.2004

Autori: Zhao Kesheng, Szeto Hazel, Schiller Peter

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Mitochondrie existujú prakticky vo všetkých eukaryotických bunkách a sú nevyhnutné na prežitie buniek tým. že produkujú adenozlntrifosfát (ATP) prostrednictvom oxidativnej fosforylácie. Narušenie tejto životne dôležitej funkcie môže viest k bunkovej smrti.0002 Mitochondrie tiež hrajú dôležitú úlohu v regulácii intracelulárneho vápnika akumuláciou vápnika (Ca 2). K akumulácii vápnika dochádza v mitochondriálnom matrixe pomocou uniporteru riadeného membránovým polenciálom.0003 Príjem vápnika aktivuje mitochondriálne dehydrogenázy a može byt dôležitý v udržanl výroby energie a oxidativnej fosforylàcie. Okrem toho mitochondrie slúžia ako zásobáreň pre prebytočný Ca v cytosole, čím chráni bunky pred preťažením Ca a nekrotickou smrťou.0004 Ischémia a hypoglykémia môžu viest k mitochondriálnej dysfunkcii, vrátane hydrolýzy ATP a preťaženiu Ca. Dysfunkcia spôsobuje zmenu mitochondriálnej permeability (MPT). MPT je charakterizovaná rozpojením oxidativnej fosforylàcie, stratou mitochondriálneho membránového potenciálu, zvýšenou priepustnosťou vnútornej membràny a zdurenim.0005 Okrem toho je medzimembránový priestor mitochondrie zásobárňou apoptogénnych proteínov. Strata mitochondriálneho potenciálu a MPT preto môžu viest k uvoľňovaniu apoptogénnych proteínov do cytoplazmy. Nie je prekvapenlm, že sa hromadia dôkazy o tom, že MPT sa podieľa na nekrotickej a apoptotickej bunkovej smrti (Crompton, Biochem J. 341 233-249, 1999). Ľahšie formy bunkového poškodenia môžu viesť skôr k apoptóze než nekróze.0006 Cyklosporln môže inhibovat MPT. Blokáda MPT cyklosporínom A može inhibovat apoptózu v niekoľkých typoch buniek, vrátane buniek podliehajúcich ischémii, hypoxii, preťaženiu Gaz a oxidačnému stresu (Kroemer et al Annu Rev Physiol. 60619-642, 1998).0007 Cyklosporín A však nie je optimálny ako liek proti nekrotickej a apoptotickej bunkovej smrti. Cyklosporln A napriklad nie je schopný sa špecificky zamerať na mitochondrie. Okrem toho je ťažké ho dodávať do mozgu. Navyše je užitočnost cyklosporínu A znížená jeho imunosupreslvnou aktivitou.Rigobello M P, et al. v článku s názvom Vplyv polykatiónových peptidov na zmenu mitochondriálnej permeabiIity (Eftect of polycation peptides on mitochondrial permeability transition), publikovanom v Biochemical and Biophysical Research Communications, zv. 217, č. 1, 1995, str. 144-149, opisujú katiónové tetrapeptidy a ich vplyv na mitochondriálne zdurenie a uvolňovanie glutatiónu.Wu D et al., v článku nazvanom Vysoko účinné peptidové analgetikum, ktoré chráni pred ischemicky-reperfuzne vyvolaným omráčením myokardu (A highly potent peptide analgesic that protects against ischemiareperfusiun-induced myocardial stunning), publikovanom v American Journal of Physiology Heart and Circulatory Physiology, The American Physiological Society, US, zv. 283, 9. máj 2002 (2002-05-09), str. H 783 H 791, opisuje DMT-DALDA a jeho ochranný účinok proti ischemicky vyvolanemu omráčeniu myokardu. Berezowska l et al. v článku nazvanom Vysoko účinné tluorescenčné analógy opioidného peptidu Dmt 1 DALDA (.Highly potent fluorescent analogues of the opioid peptide DmtDALDA), publikovanom v Peptides,Elsevier, Amsterdam, zv. 24, 1. január 2003 (2003-01-01), str. 1195-1200, opisujú fluorescenčné analógy Dmt 1 DALDA.Zhao K. et al. v článku nazvanom Transcelulárny transport vysoko polárneho opioidnáho tetrapeptidu s celkovým nábojom 3 (TransceIIuIar transport of a highly polar 3 net charge opioid tetrapeptidď). publikovanom v The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, zv. 304, č., 1.január 2003 (200301), str. 425-432. opisujú translokáciu Dmt -DALDA skrz Caco-2 bunkové monovrstvy a úlohu peptidových transporterov PEPT 1 a PEPT 2.0008 Tetrapeptid DmtDALDA (2,6-dimetyltyrozln-D-Arg-Phe-Lys-NH 2 SS-02) má molekulovú hmotnost 640 a nesie celkový kladný náboj 3 pri fyziologickom pH. DmtDALDA ľahko preniká plazmatickou membránou niekoľkých typov cicavčích buniek spôsobom nezávislým na energií (Zhao et al J Pharmacol Exp Ther. 3042425-432, 2003) a preniká cez hematoencefalickú bariéru (Zhao et al., J Phannaool Exp Ther. 3022188-196,2002). Aj keď bolo preukázané, že Dmt 1 DALDA je účinný agonista mu-opioidného receptora, jeho užitočnost nebola rozšírená o inhibíciu MPT.0009 Existuje teda potreba inhibovat MPT utakých stavov. ako je napríklad ischémia-reperfúzia, hypoxia,hypoglykémia, a u dalšlch chorôb a stavov, ktoré vedú k patologickým zmenám v dôsledku zmeny permeability mitochondriálnych membrán. Také choroby a stavy zahŕňajú mnoho bežných neurodegenerativnych ochorenl. Predložený vynález sa týka- aromatického-katiónového peptidu na použitie pri znižovaní počtu mitochondrii podliehajúcich zmene mitochondriálnej permeability (MPT) alebo prevencie zmeny mitochondriálnej permeability u cicavcov s touto potrebou, kde tento aromatický-katiónový peptid má všeobecný vzorec D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NHz- peptidu na vyššie uvedené použitie, kde je tento peptid formulovaný na orálne, lokálne, intranazálne,systémové, intravenózne, subkutánne, intramuskulárne, intracerebroventrikulárne, intratekálne alebo transdermálne podávanie- peptidu na vyššie uvedené použitie, kde cicavec trpí ischémiou alebo reperfúznym poškodením- peptidu na vyššie uvedené použitie u cicavcov, kde ide o ischémiu spôsobenú mítvicou, črevnou ischémiou alebo ischémíou svalového tkaniva- peptidu na vyššie uvedené použitie, kde svalovým tkanivom je svalové tkanivo srdca, kostrové svalové tkanivo alebo tkanivo hladkého svalstva- peptidu na vyššie uvedené použitie, kde cicavec trpí hypoxiou- peptidu na výše uvedené použitie. kde cicavec trpí neurodegeneratívnym ochorením alebo stavom- peptidu na vyššie uvedené použitie, kde je neurodegeneratívnym ochorením alebo stavom Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba alebo amyotrofická Iaterálna skleróza (ALS)- peptidu na vyššie uvedené použitie, kde cicavec trpí MPT vyvolanou liekom- peptidu, ktorý má sekvenciu D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NHZ- kompozície zahŕňajúcej peptid, ktorý má sekvenciu D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH a farrnaceuticky prijateľný nosič.0010 Obrázok 1 Bunková internalizácia a akumuiácia Dmt 1 DALDA (SS-02) v mitochondriách. (A) Príjem SS 19 mitochondriami bol stanovený s použitím ñuorescenčnej spektrofotometrie (ex/em 320/420 nm). Pridanie ízolovaných mitochondrií z pečene myší (0,35 mgiml) malo za následok okamžitý pokles SS-19 fluorescenčnej intenzity (sivá čiara). Predúprava mitochondrií s FCCP (1,5 M) zredukovala pokles o 20 (čierna čiara). (B) Izolované mitochondrie boli inkubované s °H SS-02 pri teplote 37 °C po dobu 2 min. Príjem bol zastavený centrifugáciou (16000 x g) po dobu 5 min. pri teplote 4 C a bola stanovená rádioaktivita v pelete. Predúprava mitochondrií s FCCP inhibovala príjem °H SS-02 o - 20 . Údaje sú uvedené ako priemer i štandardná odchýlka, n 3. P 0,05 podľa Studentovho t-testu. (C) Príjem TMRM izolovanými mitochondriami je stratený pri mitochondriálnom zdurení vyvolanom alameticinom, zatiaľčo príjem z SS-19 je do značnej miery zachovaný. Čierna čiara, TMRM červená čiara, SS-19. (D) Pridanie SS-02 (200 M) do ízolovaných mitochondrií neovplyvnilo mitochondriálny potenciál, ako je merané TMRM fluorescenciou. Pridanie FCCP (1,5 M) spôsobilo okamžitú depolarízáciu, zatial čo Ca (150 M) viedol k depolarízácíi a postupnému nástupu MPT.0011 Obrázok 2. DmtDALDA (SS-02) chráni pred zmenou mitochondriálnej permeability (MPT) vyvolanou preťažením Cez a kyselinou S-nitropropriónovou (3 NP). (A) Predúprava ízolovaných mitochondrií s 10 M SS 02 (pridanie označené šípkou dole) zabránila nástupu MPT vyvolané preťažením Ca (šípka nahor). Čiema čiara, pufer, červená čiara, SS-02. (B) Predúprava izolovanch mitochondrií s SS-02 zvýšila mitochondríálnu toleranciu k niekoľkým pridaniam Ca pred nástupom MPT. ípka ukazuje pridanie pufra alebo SS -02. Riadok 1, pufer, riadok 2,50 M SS-02, nadok 3, 100 M SS-02. (C) SS-02 v závislosti na dávke oddialilo nástup MPT spôsobené 1 mM BNP. Šípka ukazuje pridanie pufra alebo SS -02. Ríadok 1, pufer, riadok 2, 0,5 M SS-02,riadok 3, 5 M SS-02, riadok 4, 50 M SS-02.0012 Obrázok 3. Dmt 1 DALDA (SS-02) inhibuje mitochondriálne zdurenie a uvoľñovanie cytochrómu c. (A) Predúprava ízolovaných mitochondrií s SS-02 v závislosti na dávke inhibovala mitochondriálne zdurenie vyvolané 200 M Ca v závislosti na dávke. Zdurenie sa meralo absorbanciou pri 540 nm. (B) SS-02 inhiboval uvoľňovanie cytochrómu c vyvolané Ca z ízolovaných mitochondrií. Množstvo uvoľneného cytochrómu c bolo vyjadrené ako percento z celkového cytochrómu c v mitochondriàch. Údaje sú uvedené ako priemer t štandardná odchýlka, n 3. (C) SS-02 tiež inhiboval mitochondriálne zdurenie vyvolané MPP (300 M).0013 Obrázok 4. D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NHg (SS-31) inhiboval mitochondriálne zdurenie a uvolňovanie cytochrómu c. (A) Predúprava ízolovaných mitochondrií s SS-31 (10 M) zabránila vzniku MPT indukované Cazĺ Sivá čiara, pufer, červená čiara, SS-31. (B) Predúprava mitochondrií s SS-31 (50 M) inhibovala mitochondriálne zdurenie vyvolané 200 mM Ca. zdurenie sa meralo pomocou rozptylu svetla pri 570 nm. (C). Porovnanie SS-02 a SS -31 s cyklosporínom (CsA) v inhibícii mitochondriálneho zdurenia a uvoľhovanie cytochrómu c vyvolaného Ca. Množstvo uvoľneného cytochrómu c bolo vyjadrené ako percento z celkového cytochrómu c v mitochondriách. Údaje sú uvedené ako priemer l štandardná odchýlka, n 3.0014 Obrázok 5. DmtDALDA (SS-02) a D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH (SS-31) chráni myokardiálne kontraktilné sily v priebehu ischémie-reperfúzíe v Izolovanom perfundovanom srdci morčaťa. Srdcia sa perfundujú s použitím pufra alebo s použitím pufra obsahujúoeho SS-02 (100 nM) alebo SS-31 (1 nM) po dobu 30 min. a potom sa podrobia globálnej ischémíi po dobu 30 min. Reperfúzia bola vykonaná s použitím rovnakého perfúzneho roztoku. Boli zistené významné rozdiely medzi tromi liečebnými skupinami (Zcestná ANOVA, p 0,001).0015 Obrázok 6. Pridanie Dmt 1 DALDA do kardioplegických roztokov výrazne zvýšilo kontraktilnú funkciu po dlhšej ischémíi v ízolovaných perfundovaných srdciach morčiat. Po 30 min. stabilizácii boli srdcia perfundované s použitím kardioplegických roztokov St. Thomas (CPS) alebo CPS obsahujúcich Dmt 1 DALDA v množstve 100 nM po dobu 3 min. Globálna ischémia bola potom indukovaná úplným prerušením koronárnej perfúzie po dobu 90 minút. Následne bola vykonávaná reperfúzia po dobu 60 minút s okysličeným Krebs-Henseleitovým roztokom. Post-ischemicka kontraktilné sila bola významne zlepšená v skupine prijímacej DmtDALDA (p 0,001).0016 vynález je založený na prekvapivom objave vynálezcov, že určité aromatické-katiónové peptidy významne znižujú počet mitochondrií, ktoré podliehajú zmene mitochondriálnej permeability (MPT), alebo judokonca úplne zabraňujú. Zníženie počtu mitochondril, ktoré podliehajú MTP. a prevencie MPT sú dôležité,pretože MPT súvisí s niekoľkými častými ochoreniami a stavmi u cicavcov. Okrem toho je odstránený orgán cicavca náchylný k MPT. Tieto choroby a stavy sú obzvlášť klinicky významne, pretože postihujú veľkú časť ľudskej populácie v určitej fáze života, Pegtidy0017 Užitočné aromatické-katiónové peptidy sú rozpustné vo vode a sú vysoko polárne. Napriek týmto vlastnostiam môžu tieto peptidy ľahko prenikat bunkovými membránami.0018 Užitočné aromatické-katiónové peptidy obsahujú najmenej tri aminokyseliny a výhodne obsahujú minimálne štyri aminokyseliny, kovalentne spojené peptidovou väzbou.0019 Maximálny počet aminokyselín prítomných v aromatických-katiónových peptidoch je približne dvadsať aminokyselín kovalentne spojených peptidovou väzbou. Výhodne je maximálny počet aminokyselín približne dvanásť, výhodnejšie približne deváť a najvýhodnejšie približne šesť. V optimálnom pripade je počet aminokyselín prítomných v peptide štyri.0020 Užitočnou aminokyselinou v aromatických-katiónových peptidoch môže byt akákolvek aminokyselina. Tu používaný termín aminokyseIina sa používa na označenie akejkolvek organickej molekuly, ktorá obsahuje aspoň jednu aminoskupinu a aspoň jednu karboxylovú skupinu. Výhodne je aspoň jedna aminoskupina vo pozícii vzhľadom ku karboxylovej skupine.0021 Aminokyseliny môžu byt prirodzene sa vyskytujúce. Prirodzene sa vyskytujúce aminokyseliny zahŕňajú napriklad dvadsat najčastejších ľavotočivých (L) aminokyselín, ktoré sa obvykle nachádzajú vproteínoch cicavcov, t.j. alanin (AIa), arginín (Arg), asparagín (Asn), kyselina asparàgová (Asp), cysteín (Cys), glutamin0022 Ďalšie prirodzene sa vyskytujúce aminokyseliny zahŕňajú napríklad aminokyseliny syntetizované v metabolických procesoch, ktoré nie sú spojené so syntézou proteínov. Napríklad aminokyseliny omilín a citrulln sú syntetizované v metabolizme cicavcov počas výroby moćoviny.0023 Užitočné peptidy môžu obsahovať jednu alebo viac prirodzene sa nevyskytujúcich aminokyselín. Prirodzene sa nevyskytujúce aminokyseliny môžu byt L-. pravotočivé (D) alebo ich zmesi. Optimálne peptid nemá žiadne aminokyseliny, ktoré sú prirodzene sa vyskytujúce.0024 Aminokyseliny nevyskytujúce sa prirodzene sú tie aminokyseliny, ktoré obvykle nie sú syntetizované v normálnych metabolických procesoch v živých organizmoch a nevyskytujú sa prirodzene v proteínoch. Okrem toho užitočné prirodzene sa nevyskytujúce aminokyseliny výhodne také nie sú rozpoznávané bežnými proteázami.0025 Prirodzene sa nevyskytujúce aminokyseliny môžu byt v peptide prítomné v akejkolvek pozícii. Napríklad prirodzene sa nevyskytujúca aminokyseiina môže byt na N-konci, C-konci alebo na Iubovolnej pozícii medzi Nkoncom a C-konoom.0026 Prirodzene sa nevyskytujúce aminokyseliny môžu napríklad zahŕňal alkylové. arylové alebo alkylarylové skupiny. Niektoré príklady alkylových aminokyselín zahŕňajú kyselinu o-aminomaslovú, kyselinu B-aminomaslovú, kyselinu v-aminomaslovú, kyselinu ö-aminovalerovú a kyselinu s-aminokapronovú. Niektoré príklady arylových aminokyselín zahŕňajú orto-, meta- a para-aminobenzoovú kyselinu. Niektoré príklady alkylarylových aminokyselín zahŕňajú orto-, meta- a para-aminofenyloctovú kyselinu a kyselinu v-fenyI-B-aminomaslovú.0027 Prirodzene sa nevyskytujúce aminokyseliny tiež zahŕňajú deriváty prirodzene sa vyskytujúcich aminokyselín. Deriváty prirodzene sa vyskytujúcich aminokyselín môžu zahŕňať napriklad adíciu jednej alebo viacerých chemických skupín k prirodzene sa vyskytujúcej aminokyseline.0028 Napríklad jedna alebo viac chemických skupín môže byl pridaných k jednej alebo viacerým z 2, 3. 4, 5 alebo 6 pozície aromatického kruhu fenylalaninového alebo tyrozlnového zvyšku, alebo 4, 5, 6 alebo 7 pozíciu benzénového kruhu tryptofánového zvyšku. Skupinou môže byť akákoľvek chemická skupina, ktorá môže byť pridaná k aromatickému kruhu. Niektoré príklady takých skupin zahŕňajú rozvetvený alebo nerozvetvený C 1-C 4 alkyl, ako je napríklad metyl. etyl, n-propyl. izopropyl, butyl. izobutyl alebo terc-butyl, C 1 ~C 4 alkyloxyskupinu (t.j. alkoxyskupinu), aminoskupinu, Cq-C. alkylaminoskupinu a C 1 C 4 dialkylaminoskupinu (napr. metylaminoskupinu,dimetylaminoskupinu), nitroskupinu, hydroxyl, halogén (t.j. fluôr, chlór, brôm alebo jód). Niektoré špecifické príklady prirodzene sa nevyskytujúcich derivátov prirodzene sa vyskytujúcich aminokyselín zahŕňajú norvalin0029 Ďalším príkladom modifikácie aminokyseliny v peptide je derivatizácia karboxylovej skupiny zvyšku kyseliny asparágovej alebo kyseliny glutámovej v peptide. Jedným z príkladov derivatizácia je amidácia s amoniakom alebo s primárnym alebo sekundárnym amínom, napriklad metylamínom, etylaminom, dimetylamlnom alebo dietylamínom. Ďalší príklad derivatizácia zahŕňa esteriñkáciu, napríklad s metyl alebo etyl alkoholom. 0030 Ďalšia takáto moditikácia zahŕňa derivatizáciu aminoskupiny Iyzlnového. arginlnového alebo histidinového zvyšku. Tieto aminoskupiny môžu byt napríklad acylované. Niektoré vhodné akrylové skupiny zahŕňajú napríklad benzoylovú skupinu alebo alkanoylovú skupinu zahrnujúcu akúkoľvek zvyššie uvedených 01-04 alkylových skupín, ako je napríklad acetylová alebo propionylová skupina.0031 Prirodzene sa nevyskytujúce aminokyseliny sú výhodne rezistentné a ešte výhodnejšie insenzitlvne na bežné proteázy. Príklady prirodzene sa nevyskytujúcich aminokyselín, ktoré sú rezistentné alebo insenzitivne na proteázy, zahrnujú pravotočivú (D-) formu ktorejkoľvek z vyššie uvedených prirodzene sa vyskytujúcich L-amino-4 kyselín, rovnako ako prirodzene sa nevyskytujúcich L- a/alebo D-aminokyselín. D-aminokyseliny sa v proteínoch obvykle nevyskytujú, aj ked sa nachádzajú v niektorých peptidových antibiotikách, ktoré sú syntetizované inak než obvyklým ribozomálnym proteínovým syntetickým mechanizmom bunky. Tu používané D-aminokyseliny sú považované za prirodzene sa nevyskytujúce aminokyseliny.0032 Za účelom minimalizácie senzitivity proteázy by užitočné peptidy mali mat menej než päť, výhodne menej než štyri, výhodnejšie menej než tri a najvýhodnejšie menej než dve susediace L-aminokyseliny rozpoznávané bežnými proteázami, bez ohľadu na to, či sú tieto aminokyseliny prirodzene sa vyskytujúce alebo prirodzene sa nevyskytujúce. Optimálne má peptid iba D-aminokyseliny a L-aminokyseliny.0033 V pripade, že peptid obsahuje na proteázu senzitlvne sekvencie aminokyselín, aspoň jedna z aminokyselín je výhodne prirodzene sa nevyskytujúca D-aminokyselina, čim sa dosahuje rezistencie k proteáze. Príklad na proteázu senzitívnej sekvencie zahrnuje dve alebo viac susediacich bázických aminokyselín, ktoré sú ľahko štiepené bežnými proteázami, ako sú napriklad endopeptidázy a trypsin. Príklady bázických aminokyselín zahrnujú arginín, Iyzín a histidín.0034 Je dôležité. aby aromatické-katiónové peptidy mali minimálny počet celkových kladných nábojov pri fyziologickom pH v porovnaní s celkovým počtom aminokyselinových zvyškov v peptide. Minimálny počet celkových kladných nábojov pri fyziologickom pH bude ďalej označovaný ako (pm). Celkový počet aminokyselinových zvyškov v peptide bude ďalej označovaný ako (r).0035 Minimálny počet celkových kladných nábojov uvedený nižšie je pri fyziologickom pH. Tu použitý pojem fyziologické pH označuje normálnu hodnotu pH v bunkách tkanív a orgánov tela cicavca. Napríklad fyziologické pH človeka je obvykle približne 7,4, ale normálne fyziologické pH u cicavcov môže byt akékoľvek pH medzi približne 7,0 až približne 7,8.0036 Tu použitý pojem celkový náboj označuje konečný stav počtu kladných nábojov a počtu záporných nábojov nesených aminokyselinami prítomnými v peptide. V tomto opise sa rozumie, že celkové náboje sú merané pri fyziologickom pH. Prirodzene sa vyskytujúce aminokyseliny, ktoré sú kladne nabité pri fyziologickom pH. sú L-Iyzín, L-arginín a L-histidín. Prirodzene sa vyskytujúce aminokyseliny, ktoré sú záporne nabité pri fyziologickom pH, sú kyselina L-asparágová a kyselina L-glutámová.0037 Peptid má obvykle kladne nabitú N-koncovú aminoskupinu a záporne nabitú C-koncovú karboxylovú skupinu. Náboje sa pri fyziologickom pH navzájom rušia. Ako príklad výpočtu celkového náboja, peptid Tyr-ArgPhe-Lys-Glu -His-Trp-Arg má jednu záporne nabitú aminokyselinu (t.j. Glu) a štyri kladne nabité aminokyseliny(t.j. dva zvyšky Arg, jeden Lys a jeden His). Vyššie uvedený peptid má teda kladný náboj tri.0038 Aromatické-katiónové peptidy môžu mat spojitost medzi minimálnym počtom celkových kladných nábojov pri fyziologickom pH (pm) a celkovým počtom aminokyselinových zvyškov (r), kde 3 p. je najväčšie číslo,ktoré je menšie než alebo rovné r 1. Spojitost medzi minimálnym počtom celkových kladných nábojov (pm) a celkovým počtom aminokyselinových zvyškov (r) je teda nasledujúci0039 Aromatické-katiónové peptidy môžu mal spojitost medzi minimálnym počtom celkových kladných nábojov (pm) a celkovým počtom aminokyselinových zvyškov (r), kde 2 p, je najväčšie číslo, ktoré je menšie než alebo rovné r 1. Spojilost medzi minimálnym počtom celkových kladných nábojov (pm) a celkovým počtom aminokyselinových zvyškov (r) je teda nasledujúci0040 Minimálny počet celkových kladných nábojov (pm) a celkový počet aminokyselinových zvyškov (r) môže byt rovnaký. Peptidy môžu mat tri alebo štyri aminokyselinové zvyšky a celkový kladný náboj minimálne jedna,výhodne celkový kladný náboj minimálne dva a výhodnejšie celkový kladný náboj minimálne tri.0041 Je tiež dôležité, aby aromatické-katiónové peptidy mali minimálny počet aromatických skupin v porovnaní s celkovým počtom celkových kladných nábojov (pi). Minimálny počet aromatických skupin bude ďalej označovaný ako (a).0042 Prirodzene sa vyskytujúce aminokyseliny, ktoré majú aromatickú skupinu, zahŕňajú aminokyseliny histidín, tryptofán, tyrozín a fenylalanín. Napríklad hexapeptid Lys-GIn-Tyr-Phe-Arg-Trp má kladný náboj dve(s prispením Iyzinových a arginínových zvyškov) a tri aromatické skupiny (s prispením tyrozínových, fenylalanínových a tryptofánových zvyškov).0043 Užitočné aromatické-katiónové peptidy môžu mat spojitost medzi minimálnym počtom aromatických skupín (a) a celkovým počtom celkových kladných nábojov pri fyziologickom pH (m), kde 3 je najväčšie číslo,ktoré je menšie než alebo rovné p. 1, s výnimkou, kedy pi je 1, a môže byt tiež 1. Spojitosl medzi minimálnym počtom aromatických skupín (a) a celkovým počtom celkových kladných nábojov (p.) je teda nasledujúci

MPK / Značky

MPK: A61K 38/07, C07K 5/10, A61K 38/03

Značky: permeability, mitochondriálnej, změny, spôsob, prevencie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/30-e15988-sposob-prevencie-zmeny-mitochondrialnej-permeability.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prevencie zmeny mitochondriálnej permeability</a>

Podobne patenty