(2R)-2-[(4-sulfonyl)aminofenyl]propánamidy a farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Opis STRUČNÝ OPIS WNÁLEZU0001 Predložený vynález sa týka (2 R)-2-fenylpropánamidov, ktoré nesú 4 sulfonylaminový substituent v polohe 4 fenylovej skupiny, a farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú. Tieto zlúčeniny a prostriedky sú používané ako inhibitory chemotaxie polymorfonukleárnych a mononukleárnych buniek a sú užitočné pri liečbe rôznych porúch sprostredkovaných chemokinom ELR CXC. Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné najmä pri liečbe a kontrole špecifických patológií závislých na receptore CXCR 2, ako sú napríklad BOS, COPD, angiogenézy a melanóm.0002 Chemokíny tvoria veľkú rodinu chemotaktických cytokínov, ktoré pôsobia prostredníctvom interakcie s receptormi prináležiacimi do rodiny receptorov 7 TM-GPCR. Chemokínový systém je kľúčový pre reguláciu a riadenie migrácie bazálnych homeostatických a zápalových leukocytov. Funkčné súvislosti aktivácie chemokínových receptorov zahrňujú Iokomóciu leukocytov. degranuláciu,génovú transkripciu, mitogénne a apoptické efekty. Vedľa hematopoetických buniek exprimuje chemokínové receptory tiež mnoho ďalších bunkových typov,napr. endotelové bunky, bunky hladkého svalstva, stromálne bunky, neuróny a epitelové bunky. Aktivácia týchto buniek rozširuje vplyv aktivácie chemokínových receptorov na ďalšie aspekty tkanivovej regulácie a homeostázy, ako napríklad na angiogenézu a morfogenetický pohyb v priebehu organogenézy a0003 Angiogenéza, pre ktorú je charakteristická novotvorba krvných ciev, je nevyhnutná pre rad fyziologických a patofyziologických udalosti, ako napríklad pre embryonálny vývoj, hojenie poranení, chronický zápal a rast malígnych nádorov. Chemokiny ovplyvňujú všetky tieto aspekty angiogenézy, mechanizmy ich pôsobenia sú rôzne. Prvým známym silným angiogénnym chemokinom bol chemokin CXCL 8 (označovaný tiež ako IL-8), ktorý bol opísaný v roku 1992Koch A. E. a ko|., Science, 258, 1798, 1992. Z patofyziologického hľadiska je chemokínová regulácia angiogenézy zrejme veľmi dôležitá pri tvorbe a raste nádorov. Sú známe dva receptory (CXCR 1 a CXCR 2) chemokinu CXCL 8. Tieto receptory viažu chemokin CXCL 8 s vysokou afinitou. Receptor CXCR 1 je selektívny pre chemokin CXCL 8, zatiaľ čo receptor CXCR 2 interaguje tiež s inými chemokínmi ako prírodnými ligandami. Objavujú sa stále ďalšie dôkazy, že chemokin CXCL 8 hrá potenciálnu patogénnu úlohu, sprostredkovanú recepto rom CXCR 2, napr. pri progresii kožného melanómu.0004 Bolo ukázané, že melanómové preparáty a bunkové linie, ktoré boli z týchto preparátov odvodené, exprimujú niekoľko chemokínov, vrátane chemokinov CXCL 8 a CXCL 1 (označované tiež ako GRO-o). Chemokín CXCL 8 ovplyvňuje procesy progresie nádorov a metastázovania, pretože bolo ukázané,že funguje ako autokrinný rastový faktor Schadendorf D. a kol., J. lmmunol.,151, 2667, 1993, ktorý indukuje angiogenézu Strieter R. M. a kol., Am. J. Pathol., 141, 1279, 1992 a ovplyvňuje migráciu meianómových buniek Nang J. M. a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 169, 165, 1990 prostredníctvom väzby a aktivácie svojich receptorov. Obidva receptory sú exprimované v niekoľkých bunkových typoch (endoteiových a meianómových bunkách). Bolo tiež ukázané, že sú súčasťou angiogénnej odpovede Addison C. L. a kol., J. lmmunol., 165, 5269, 2000, kde však pôsobia iným spôsobom. Bolo publikované Norgauer J. a kol., J. lmmunol., 156, 1132, 1996, že expresia receptora CXCR 2 na ľudských normálnych melanocytoch je nízka, receptor je však regulovaný nahor faktorom TNF-d, pričom dochádza k zosilneniu proliferácie ako odpovede na chemokin CXCL 8, zatiaľ čo v rovnakom experimente nie je expresia receptora CXCR 1 detegovateľná. Chemokín CXCL 8 je ako dôležitý angiogénny faktor veľmi dobre preskúmaný. Ďalej bolo ukázané, že receptor CXCR 2 je putativny angiogénny receptor. lba nedávno bola potvrdená úloha špecifických receptorov CXCR 1 a CXCR 2 pri progresii melanómu Varney M. L. a kol.,Am. J. Clin. Pathol., 125, 209, 2006. V experimentoch in vitro bolo ukázané, že zatiaľčo receptor CXCR 1 je všadepritomne exprimovaný pri všetkých stupňoch invázie (Clark) ľudských malígnych melanómov, receptor CXCR 2 je exprimovaný predovšetkým melanómovými nádormi a metastázami vyšších stupňov a žehladiny expresie receptora CXCR 2 sú u tenkých a hrubých melanómov veľmi rozdielne. Ztoho vyplýva, že receptory CXCR 2 a CXCR 1 majú odlišné úlohy tiež in vivo. Receptory CXCR 1 a CXCR 2 sa zúčastňujú angiogénnej odpovede a haptotaktickej migrácie/chemotaxie melanómových buniek. Aj keď receptor CXCL 8 a receptory s podobnými číslami majú podobné afinity, chemotaxia neutroñlov je primárne sprostredkovaná receptorom CXCR 1 Quan J. M. a kol.,Biochem. Biophys. Res. Commun., 219, 405, 1996 a expresia receptora CXCL 8 endotelovými bunkami vyvoláva chemotaktickú odpoveď melanómových buniek prostredníctvom receptora CXCR 1. Receptor CXCR 2, ako bolo uvedené vyššie, je považovaný za putatívny receptor pre sprostredkovanie angiogenézy vyvolanej chemokínom ELR CXC, čo potvrdzuje odlišné úlohy receptorov CXCR 1 a CXCR 2 pri modulácii agresivneho malígneho fenotypu a asociáciu medzi expresiou receptorov CXCL 8 a CXCR 2, ale nie receptora CXCR 1 pri progresii a metastázovani melanómu Varney M. L. a kol., Am. J. Clin. Pathol., 125, 209, 2006.0005 lnhibícia produkcie a/alebo aktivity receptora CXCL 8 prostrednictvom modulácie receptora CXCR 2 by teda mohla byt ideálnym cieľom pre ovplyvňo vanie malígneho melanómu.0006 Potenciálna patogénna úloha receptora CXCL 8 pri prúcnych ochoreniach (poranenie pľúc, akútny syndróm respiračnej tlesne, astma, chronický zápal pľúc a cystická tibróza) a najmä pri patogenéze ochorenia COPD (chronické obštrukčné pľúcne ochorenie), ktorú receptor CXCL 8 uplatňuje prostredníctvom metabolickej dráhy receptora CXCR 2, bola v odbornej literatúre už oplsaná Barnes P. J., Cytokíne Growth Factor Rev., 14, 511, 2003. Antibiotiká proti chemokínu CXCL 8 majú inhibičný účinok na chemotaktickú odpoved na sputum COPD Hill A. T. a kol., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 160, 893, 1999. Choroba COPD je charakterizovaná zápalom periférnych dýchacích ciest. Tohto zápalu sa zúčastňuje mnoho zápalových buniek a mediátorov. Choroba je asociovaná so zvýšeným influxom zápalových buniek, vrátane zvýšeného množstva makrofágov v dýchacích cestách a tkanivách. Z monocytov sa vyvíjajú alveolárne makrofágy, ktoré majú schopnosť spôsobovať patologické zmenyspojené s chorobou COPD. Bolo hlásené, že zvýšený počet makrofágov pri chorobe COPD je výsledok regrutovania monocytov z krvného obehu. Analýza chemotaxie mononukleárnych buniek periférnej krvi pacientov s chorobou COPD ukazuje v porovnani s kontrolnými vzorkami zvýšenú chemotaktickú odpoveď na receptor GRO-o, ale nie na MCP-1, CXCL 8 alebo NAP(ENA)-78 Traves S. L. a kol., J. Leuk. Biol., 76, 441, 2004. Táto odpoveď nie je riadená rozdielmi vexpresii bunkových receptorov CXCR 1 a CXCR 2, ale u pacientov s chorobou COPD je monocytová expresia receptora CXCR 2 regulovaná odlišným spôsobom receptor CXCR 1 reaguje na vysoké koncentrácie receptora CXCL 8 a je zodpovedný za aktiváciu neutrofilov a uvoľňuje superoxidové anióny a neutroñlnú elastázu, zatiaľ čo receptor CXCR 2 reaguje na nizke koncentrácie chemokinov CXC a zúčastňuje sa chemotaktických odpovedí. Nedávno boli vyvinuté potentné SMW inhibítory receptora CXCR 2, napríklad látka SB 225002. Tieto inhibítory pôsobia ako blokátory chemotaktickej odpovede neutrofilov na receptory CXCL 8 a GRO-o. Látka SB 225002 T je antagonista,ktorý má výrazný inhibičný účinok na chemotaktickú odpoveď na sputum COPD, ktoré obsahuje zvýšené koncentrácie GRO-o Traves S. L., a kol., Thorax, 57, 590. 2002. Antagonisty receptora CXCR 2 môžu teda redukovať monocytovú chemotaxiu a akumuláciu makrofágov u pacientov s chorobou COPD. Tieto výsledky dokazujú, že SMW antagonisty, ktoré sú selektívne voči receptorom CXCR 2 a CXCR 1, majú veľký potenciál pre liečbu COPD a pre kontrolu0007 Len nedávno bola vyslovená domnienka, že chemokíny ELR CXC majú úlohu tiež pri rozvoji choroby BOS (syndróm obliterujúcej bronchiolitídy). Choroba BOS je ñbrotický proces, ktorého výsledkom je progresívne zužovanie bronchiolárnych lumín a obštrukcie prúdenia vzduchu. K chorobe BOS obvykle dochádza po infekcii adenovírusom alebo baktériami druhu Mycoplasma pneumoniae, je však asociovaná tiež s chronickým odmietnutím transplantovaných pľúc, najmä s chronickým odmietnutím pľúcneho štepu. Kumulativna incidencia choroby BOS päť rokov po transplantácii pľúc je od 50 do 80 , a päťročné prežitie štepu po nástupe choroby BOS je iba 30 až 50 Douglas l. S. a kol., J. Clin. Invest. 115, 1133, 2005.

MPK / Značky

MPK: A61P 11/00, C07D 277/46, C07C 311/09, C07C 311/08, C07C 311/29, C07D 333/34, C07C 311/13, A61K 31/18, C07C 311/21, C07C 311/14

Značky: prostriedky, tieto, 2r)-2-[(4-sulfonyl)aminofenyl]propánamidy, zlúčeniny, obsahujúce, farmaceutické

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/30-e15178-2r-2-4-sulfonylaminofenylpropanamidy-a-farmaceuticke-prostriedky-obsahujuce-tieto-zluceniny.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">(2R)-2-[(4-sulfonyl)aminofenyl]propánamidy a farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny</a>

Podobne patenty