Syntéza z dihydrotieno[3,2-d]pyrimidíndiolov a podobných pyrimidíndiolov

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

ODKAZY NA SÚVISIACE PRIHLÁŠKYTáto prihláška si nárokuje výhody z U.S. predbežnej prihlášky No. 6 l/052,8 l 6, podanej 13. mája 2008, obsahy ktorej sú tu týmto zahmuté formou odkazu.Predložený vynález sa týka zlepšeného spôsobu prípravy dihydrotieno 3,2-dpyrimidíndiolov, predovšetkým 6,7-dihydrotieno 3,2-dpyrímidín-2,4-diolu, a podobných pyrimidíndíolov. Výhodnejšie, predložený vynález zverejňuje spôsob prípravy pyrimidíndiolov vo výhodnej reakcii s vysokým výťažkom, ktorá nevyžaduje nákladné apotencionálne nestabilné medziprodukty. Pyrimidíndioly sú využiteľné na mnohé účely, vrátane medziproduktov pn syntéze farmaceutických prípravkov.V US patente 3,658,819 bola opísaná priprava pyranyl-substitutovaného cyklopentapyrirnidín-2,4-diolu kondenzovaním 2-etoxykarbonylcyklopentanónu s N-(Z-tetrahydropyranyD-močovinou v prítomnosti donora protónu a cyklizovaním výsledného kondenzačného produktu v prítomnosti bázického činidla.Takaya et al., Bulletin of the Chemical Society of Japan, Vol. 40, str. 2844-2849 (1967) opisuje reakciu 2-etoxykarbonylcyklopentanónu s močovinou za vzniku etylesteru kyseliny2-ureido-cyklopenténkarboxylovej. Avšak tento kondenzačný produkt sa ďalej necyklizuje.Dihydrotienopyrimidíny sú bežne syntetizovanć z dihydrotieno 3,Z-djpyrimidíndiolov, ako je napríklad opísané v U.S. patentovej publikácii 2007/0259846 aWO 2006/111549. Syntéza medziproduktov dihydrotieno 3,Z-djpyrimidíndiolov sa preukázala ako náročná pri uskutočnení účinnej reakcie, ktorá by nevyžadovala nákladné a potencionálne nestabilné medziprodukty a taktiež pri získaní požadovaného produktu vo vysokom výťažku a čistote. Napríklad, U.S. patent 3,318,881 uvádza kondenzácíu metylesteru kyseliny ketodihydrotíofén-Z-karboxylovej s s-etylízotíomočovínou za vzniku 2-etylsulfanyl-6-7-di 2hydrotieno 3,2-dpyrimidin-4-olu, ktorý potom môže byť podrobený kyslej hydrolýze, čím sa získa dihydrotieno 3,Z-djpyrimidíndiol, ako je opísané v U.S. patentovej prihláške No. 2007/0259846. Tento postup však poskytuje len skromné výťažky, vyžaduje použitie s-etylízotiomočovíny alebo iných s-alkylizotiomočovín, ktoré sú nákladné a majú obmedzenú dostupnosť, a produkuje nepríjemný zápach súvisiaci s uvoľňovaním etántiolu počas kyslej hydrolýzy. Snahy nahradiť v kondenzačnej reakcii s-alkylizotiomočovinu menej nákladnou močovinou boli neúspešne z dôvodu slabých výťažkov, ako napríklad uvádzajú Ohno et al. (1986) Chem. Pharm Bull. 3414150.Ďalšie pyrimidíny sa môžu syntetizovať z pyrimidín-2,4-diolov, ako je 6,7-dihydro-5 Hcyklopentapyrimídín-Z,4-diol, v skromných výťažkoch. Napríklad, díoly uvádzané autormi Sekiya et al. (1980) Eur. J. Med. Chem. 15, 4 317 sa použili na výrobu derivátov 2,4-diamino-5,6- polymetylénpyrimidínu na použitie ako hypoglykemické,antihypertenzívne a anorexigénne činidlá. Avšak z dôvodu vyššie diskutovaných obmedzení pretrváva v doterajšom stave techniky potreba prípravy medziproduktov diolov s použitím zlepšených a účinných metód syntézy.Predložený vynález poskytuje zlepšený spôsob prípravy dihydrotieno 3,Z-djpyrimidíndiolov a podobných pyrimidín-2,4-diolov, poskytujúci vysoký výťažok. Zverejnený spôsobprípravy zlúčeniny vzorca Izahmuje reakciu východiskovej zlúčeniny vzorca II R 1s močovinou, v prítomnosti kyseliny, čím sa získa medziprodukt vzorca IVNH a cyklizáciu medziproduktu vzorca IV s bázou, za získania finálneho produktu vzorca I.Kyselina môže byť zvolená z kyseliny octovej, kyseliny trifluóroctovej, kyseliny perchloristej, kyseliny toluénsulfónovej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny chlorovodíkovej,kyseliny sírovej a kyseliny dusičnej. Vo výhodnom uskutočnení, kyselinou je kyselina chlorovodíková. Báza môže byť zvolená zo súboru zahmujúceho bázy hydridov kovov,bázy alkoxidov kovov a bázy fosforečnanov kovov. Vo výhodnom uskutočnení, bázou je MeONa. V ďalšom výhodnom uskutočnení, bázou je NAOH.V jednom uskutočnení tohto vynálezu, zlúčeninou vzorca I je 6,7-dihydrotíeno 3,Z-dJ-pyrimidín-ZA-diol (vzorec Ia),6-metyl-6,7-dihydrotieno 3,2-apyrimidín-2,4-dio 1 (vzorec Ib),6-etyl-6,7-dihydrotieno 3,Z-djpyrimidín-ZA-diol (vzorec Ic),6-fenyl-6,7-díhydrotieno 3,2-dpyrimidín-2,4-diol (vzorec Id),6,6-dimetyl-6,7-dihydrotieno 3,2-dpyrirnidín-2,4-diol (vzorec Ie) alebo 7-metyl-6,7-dihydrotieno 3,2-dpyrimidín-2,4-diol (vzorec It).Vyššie uvedené a ešte ďalšie vlastnosti a výhody predloženého vynálezu budú zrejmé na základe ďalších vysvetlení a ďalšieho podrobného opisu jeho špecifických uskutočnení.Teraz budú urobené podrobné odkazy na uvedené výhodné uskutočnenia vynálezu, ktoré,spolu s nasledujúcimi príkladmi, slúžia na vysvetlenie princípov tohto vynálezu. Tieto uskutočnenia sú opísané dostatočne podrobne, aby umožnili odbomlkom skúseným v odbore uplatnenie vynálezu v praxi, a je potrebné si uvedomiť, že sa môžu použiť ďalšie uskutočnenia a že sa môžu urobiť štruktúme, fyzikálne a chemické zmeny bez toho, aby sa odchýlilo od podstaty a rozsahu predloženého vynálezu. Pokým nie je uvedené inak, všetkytu použité technické a vedecké výrazy majú rovnaký význam, ako sa zvyčajne rozumie pre odbomíka skúseného v odbore, ktorému je tento vynález určený. Hoci sa pri praktickom uskutočnení alebo pri testovaní predloženého vynálezu môžu použiť akékoľvek metódy amateríály, podobné alebo ekvivalentné tým, ktoré sú tu opísané, teraz budú opísanévýhodné metódy, zariadenia a materiály. Používajú sa nasledujúce skratkyLCMS (EI) kvapalná chromatografická hmotnostná spektrometria (dopad elektrónov) t terc aTLC chromatografia na tenkej vrstve.výrazom, ktoré tu nie sú špecificky definované, je možné priradiť význam, aký by im priradil odborník skúsený v odbore vo svetle opisu a kontextu. Napríklad, C 145 alkoxy znamená C 14 alkyl s koncovým kyslíkom, ako je metoxy, etoxy, propoxy, pentoxy a hexoxy. Všetky alkylové, alkylénové alebo alkinylové skupiny je potrebné rozumieť tak,že sú rozvetvené alebo nerozvetvené, tak ako je to štruktúme možné a pokiaľ nie ješpecifikované inak. Ďalšie špeciñckejšie definície sú nasledovnéVýraz alkyl odkazuje na nasýtený alifatický radikál obsahujúci od jedného do desať atómov uhlíka alebo mono- alebo polynenasýtený alifatický uhľovodíkový radikál obsahujúci od dvoch do dvanásť atómov uhlíka, pokial nie je uvedené inak. Mono- alebo polynenasýtený alifatický uhľovodíkový radikál obsahuje najmenej jednu dvojitú alebo trojitú väzbu, resp Príklady alkyl zahmujú alkylové skupiny, ktorými sú alkylové skupiny s lineámym reťazcom obsahujúce od jedného do osem atómov uhlíka a rozvetvené alkylové skupiny obsahujúce od troch do desať atómov uhlíka. Ďalšie príklady zahmujú nižšie alkylové skupiny, ktorými sú alkylové skupiny s lineámym reťazcom obsahujúce od jedného do šesť atómov uhlíka a rozvetvené alkylové skupiny obsahujúce od troch do šesť atómov uhlíka. Je potrebné si uvedomiť, že akýkoľvek kombinovaný výraz používajúci

MPK / Značky

MPK: C07D 239/70, C07D 495/04

Značky: podobných, pyrimidíndiolov, syntéza, dihydrotieno[3,2-d]pyrimidíndiolov

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/30-e13117-synteza-z-dihydrotieno32-dpyrimidindiolov-a-podobnych-pyrimidindiolov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Syntéza z dihydrotieno[3,2-d]pyrimidíndiolov a podobných pyrimidíndiolov</a>

Podobne patenty