Spôsob prípravy (alfaS,betaR)-6-bróm-alfa-[2-(dimetylamino)etyl]-2-metoxy-alfa-1- naftalenyl-beta-fenyl-3-chinolínetanolu

Číslo patentu: E 11733

Dátum: 22.05.2006

Autori: Horns Stefan, Porstmann Frank Ralf, Bader Thomas

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predkladaný vynález sa týka spôsobu izolácie (aS,BR)-6-bróm-a-2-(dímetylamino)etyl-2-metoxy-a-l-naftalenyl-B-fenyl-B-chinolínetanolu zo zmesi stereoizomćmych foriem 6-bróm-a-2-(dimetylamino)etyl-Z-metoxy-a-l-nañalenyl-B-fenyl-3-chinolínetanolu pomocou optického štiepenia s chirálnym 4-hydroxydinaño 2,1-d 1,2-fjl,3,2 díoxafosfepín-4-oxidom alebo je ho derivátom ako štiepiacim činidlom.ó-Bróm-a-Z-(dimetylamino)ety 1-Z-metoxy-a-l-nañalenyl-B-fenyl-3-chínolínetanol a jeho stereoízomérne formy sa opisujú vo W 0 2004/011436 ako antimykobakteriálne čínidlá užitočné pri liečbe mykobakteriálnych ochorení, obzvlášť tých ochorení, ktoré sú spôsobené patogénnymimykobaktériami, ako sú Mycobacterium (M) tuberculosis, M bovis, M. avium a M marinum.Enantiomér (aS,BR)-6-bróm-a-2-(dimety 1 amíno)ety 1-Z-metoxy-a-1-nañalenyl-B-fenyl-3-chinolínetanol zodpovedá vo W 0 2004/011436 zlúčenine 12 (alebo enantioméru A 1) a ide o výhodnú zlúčeninu na liečbu mykobakteriálnych ochorení, predovšetkým tuberkulózy. Vo W 0 2004/011436 sa opisuje jeho izolácia z díastereoizoméru A, čo zodpovedá racemickej zmesi(R)-(-)-1,1-binañyl-2,2-diylu ako štiepiaceho činídla v spôsobe syntézy.Jacques J. a Fouquey C., Tetrahydron Letters č. 48, str. 4617-4620, 1971, opisujú enantioméme cyklickć binañylfosforečnć kyseliny ako štiepiace činidlá.Tamai Y. a kol., Synthesis, Georg Thíeme Verlag Stuttgart, DE, str. 222-223, 1990, opisujú praktický spôsob štiepenia optických izomérov 2,2-díhydroxy-1,1 Ľbínañalénu.Imhof R. a kol., J. Med. Chem., ročník 27, č. 2, str. 165-175, 1984, opisujú použitie binañyl fosforečných kyselín na štiepeníe 7-fenylchinolizidinov.Periasamy M., Aldrichimica Acta, ročník 35, č. 3, str. 89-101, 2002, opisuje nové spôsoby štie penia racemických diolov a aminoalkoholov.S cieľom zaistiť dodávky (aS,BR)-6-bróm-a-2-(dimetylamino)etyl-Z-metoxy-u-l-naftalenyl-B-fenyl-3-chinolínetano 1 u na účely vývoja a pre trh je potrebný účinný spôsob syntézy, ktorý samôže uskutočňovať vo veľkom komerčnom meradle.Ztohto dôvodu je predmetom predkladaného vynálezu poskytnúť spôsob prípravy (izolácie)(aS ,BR)-6-bróm-u- 2-(dimetylamino)etyl-Z-metoxy-a- l -naftalenyl-B-fenyl-3-chinolínetanolu s vysokým výťažkom a s vysokým enantiomérnym nadbytkom, ktorý je vhodný na využitie voPredkladaný vynález sa týka spôsobu izolácie (aS,BR)-6-bróm-u-2-(dimetylamino)etyl-2-metoxy-a-1-naftalenyl-B-fenyl-3-chinolínetanolu zo zmesi stereoizomémych foriem ó-bróm-a-2-(dimetylamino)etyl-2-metoxy-a-1-nañalenyl-B-fenyl-3-chinolínetanolu pomocou optickéhoV prípade štiepenia (aS,BR)-6-bróm-a-2-(dimetylatnino)etyl-2-metoxy-a-l-nafłalenyl-B-fenyl-3-chinolínetanolu zo zmesí stereoizomérnych foriem ő-bróm-u-2-(dimetylamino)etyl-2-metoxy-a-l-nafcalenyl-B-fenylő-chinolínetanolu sa testovalo niekoľko chirálnych kyselín ako činidlá na optické štiepeníe. Zistilo sa, že optické štiepenie (aS,BR)-bróm-a-Z-(dimetylamino) etyU-Z-metoxy-u-l-naftalenyl-B-fenyl-B-chinolínetanolu nie je jednoduché, pretože bud nedochádza ku kryštalizácii výslednej chirálnej soli, alebo sa nedosiahne enantiomérny nadbytok.Neočakávane sa zístilo, že keď sa ako štiepiace činidlo použil chirálny 4-hydroxydinafto 2,l-d 1,2-tl,3,2 dioxafosfepín-4-oxid alebo jeho derivát, bolo optické štiepenie (aS,BR)-6-bróm-a-2-(dimety 1 amino)etyl-Z-metoxy-u-1-nañalenyl-B-fenyl-S-chinolínetanolu, čo je zlúčenina s dvoma vysoko stéricky bránenými chírálnymi centrami blízko seba, úspešné, pretože dochádzalo ku kryštalizácii chirálnej soli, čo umožňovalo izoláciu alebo oddelenie chirálnej soli z reakčnej zmesi, a pretože sa mohol dosiahnuť vysoký enantiomérny nadbytok.Spôsob podľa predkladaného vynálezu umožňuje ízolovať požadovaný (aS,| 3 R)-enantiomér zo zmesí obsahujúcej všetky 4 enantioméry. Tento spôsob umožňuje aj prečistenie požadovaného(aS,BR)-enantioméru od ostatných nečistôt spojených so spôsobom prípravy.Výraz enantiomérny nadbytok (enantiomeric excess, e. e.) je odbomíkovi v oblasti stereochémie dobre známy. V prípade zmesi ()- a (-)-enantiomérov so zložením uvádzaným ako molové alebo hmotnostné podiely F() a F(-) (kde F() F(-) l) sa enantiomérny nadbytok pre F() definuje ako F() - F(-) a percentuálna hodnota enantiomérneho nadbytku ako l 00 F() - F(-).Z tohto dôvodu sa predkladaný vynález týka spôsobu izolácie (aS,3 R)-6-bróm-u-Z-(dímetylamíno)etyl-2-metoxy-a-l-nañalenyl-B-fenyl-3-chinolínetanolu zo zmesí stereoizomémych foriem 6-bróm~a-2-(dimetylamíno)etyl -Z-metoxy-a- l -naftaleny 1-3-fenyl-3-chinolínetanolu pomocou optického štiepenia s chírálnym 4-hydroxydínafto 2,l-dl,2-t 1,3,2 dioxafosfepín-4-oxidomalebo jeho derivátom ako štiepiacim čínidlom, pričom tento spôsob zahŕňaa) reakciu zmesi stereoízomérnych foriem ő-bróm-a-2-(dimetylamino)ety 1-2-metoxy-a-1-nañalenyl-B-fenyl-3-chinolínetanolu s uvedeným štiepiacim čínidlom vo vhodnom roz púšťadleb) oddelenie výslednej vykxyštalizovanej soli (aS,BR)-6-bróm-a-2-(dimetylamino)etyl-2-metoxy-a-l-naftalenyl-B-fenyl-Ił-chinolínetanolu a uvedeného štiepiaceho činidla z reakčnejc) prípadne rekryštalizáciu alebo suspendovanie soli získanej v stupni b) vo vhodnom roz púšťadle-3-chinolínetanolu zo soli získanej v stupni b) alebo c).a má dve chirálne centrá označené v tomto vzorcí pomocou symbolu . Existuje v 4 stereoizomérnych formách, t. j. ako (aS,3 R)-6-bróm-a-2-(dimetylamíno)ety 1-2-metoxy-a-l-nañalenyl-B-fenyl-3 -chinolínetano l, (aR,3 S)-6-bróm-a-2-(dimetylamino)-etyl-2- metoxy-a- l -naftalenyl-B-feny 1-3-chinolínetanol, (aR,BR)-6-bróm-a-2-(dimetylamino)etyl-Z-metoxy-a- l -nañalenyl-B-fenyl-B-chinolinetanol a (aS,BS)-6-bróm-a-2-(dimetylamino)ety 1-Z-metoxy-a-l-nañalenyl-B-fenyl-S-chinolínetanol. Tieto 4 stereoizomérne formy môžu byť prítomné vo forme 2 diastereoizomérov, t. j. ako racemická zmes (aS,BR)-6-bróm-a-2-(dimetylamino)etyl-Z-metoxy-a-l-naťtaleny 1-3-fenyl-3-chinolínetanolu, ktorá sa v tomto dokumente označuje ako diastereoizomér A, a ako racemická zmes (aR,| 3 R)-6-bróm-a-2-(dimetylamino)etyl-2-metoxy-a-1-nañalenyl-| 3-fenyl-3-chinolínetanolu a (aS,BS)-6-bróm-a-2-(dimetylamino)etyl-2-metoxy-a- l -naña lenyl-B-fenyl-3-chinolínetanolu, ktorá sa v tomto dokumente označuje ako diastereoizomér B.Keď sa teda kdekoľvek vyššie alebo ďalej v tomto dokumente hovorí o zmesi stereoizomérnych foriem ó-bróm-a-2-(dimetylamino)etyl-Z-metoxy-a-1-nañalenyl-B-fenyl-3-chinolínetanolu,znamená to zmes 4 možných stereoizomérnych foriem, t. j. (aS,| 3 R)-6-bróm-u-2-(dimetylamino)etyl-2-metoxy-a- 1 -naftalenyl- B- fenyl-3-chinolínetanolu, (uR,BS)-6-bróm-a-2-(dimetylamino)etyl-2-metoxy-(a- 1 -naftaleny 1-3-fenyl-3-chinolínetanolu, (aR,| 3 R)-6-bróm-a- Z-(dimetylamino)etyl-2-metoxy-a-1-nafta 1 enyl-B-feny 1-3-chinolínetanolu a (aS,j 3 S)-6-bróm-u-2-(dimetylamino)etyl-2-metoxy-a-l-naťtalenyl-3-fenyl-3-chínolínetano 1 u. Výhodne to znamená zmes, v ktorej je prítomný prevažne diastereoizomér A, t. j. zmes obsahujúcu viac než 50 , predovšetkým 80 alebo viac, obzvlášť 85 alebo viac, alebo 90 alebo viac diastereoizoméru A, alebo to znamená diastereoizomér A. Diastereoizomérom A je racemická zmes, ktorá v podstate neobsahuje diastereoizomér B. Výraz v podstate neobsahuje v tejto súvislosti znamená, že ju sprevádza menej než 5 , výhodne menej než 2 a výhodnejšie menej než 1 ostatných dia stereoizomérov alebo je v podstate čistá.Zmes, v ktorej je prítomný prevažne diastereoizomér A, sa môže získať pomocou selektívnej kryštalizácie diastereoizoméru B zo zmesi diastereoizomérov A a B. Môže sa to dosiahnuť pomocou naočkovania zmesi diastereoizomérov A a B diastereoizomérom B, čím sa podporí kryštalizácia diastereoizoméru B, ktorý sa následne môže zo zmesi odstrániť, napríklad pomocou filtrácie, čo vedie k zmesí, v ktorej je prítomný prevažne diastereoizomér A.Diastereoizomér A (ktorý v podstate neobsahuje diastereoizomér B) sa môže získať zo zmesi diastereoizomérov A a B pomocou stlpcovej chromatograñe a kryštalizácie (pozri odkaz na W 0 2004/011436, príklad B 7).Výraz chírálny 4-hydroxydinafto 2,l-d 1,2-fl,3,2 dioxafosfepín-4-oxid alebo jeho derivát používaný kdekoľvek vyššie alebo ďalej v tomto dokumente označuje chírálny 4-hydroxydinafto 2,1-dl,2-fl,3,2 dioxafosfepín-4-oxid alebo chírálny 4-hydroxydinaťto 2,l-d 1221 il,3,2 dioxafosfepín-4-oxid, v ktorom je jeden nañylový kruh substítuovaný alebo sú oba nafty lové kruhy substituované jedným alebo viacerými substituentmi.

MPK / Značky

MPK: C07D 215/22, C07F 9/09

Značky: alfas,betar)-6-bróm-alfa-[2-(dimetylamino)etyl]-2-metoxy-alfa-1, přípravy, spôsob, naftalenyl-beta-fenyl-3-chinolínetanolu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/30-e11733-sposob-pripravy-alfasbetar-6-brom-alfa-2-dimetylaminoetyl-2-metoxy-alfa-1-naftalenyl-beta-fenyl-3-chinolinetanolu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy (alfaS,betaR)-6-bróm-alfa-[2-(dimetylamino)etyl]-2-metoxy-alfa-1- naftalenyl-beta-fenyl-3-chinolínetanolu</a>

Podobne patenty