Aminocyklohexyléterová zlúčenina, kompozícia obsahujúca túto zlúčeninu, použitie tejto zlúčeniny pri výrobe liečiva a pri liečbe

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisujú sa antiarytmicky účinné aminocyklohexyléterové zlúčeniny vzorca (XV), ich použitie na výrobu liečiv a farmaceutické kompozície s ich obsahom.

Text

Pozerať všetko

Predkladaný vynález sa týka aminocyklohexyléterových zlúčenín, farmaceutických prostriedkov a komplexov,ktoré ich obsahujú, a ich terapeutickěho použitia.Arytmia je odchýlka od normálneho rytmu srdcového tepu a všeobecne je konečným výsledkom zmeny štruktúry,počtu alebo funkcie iónových kanálov. Sú známe komorové aj predsieňové arytmie. Hlavnou príčinou smrti následkom srdcovej arytmie je určitý druh komorovej arytmie známy ako komorová (ventrikuláma) ñbrilácia (VF). Konzervatívne odhady uvádzajú, že len v USA má každý rok viac ako jeden milión pacientov koronámu príhodu (deñnovanú ako infarkt myokardu alebo fatálna koronáma srdcová porucha). Z tohto počtu je 650000 prvou srdcovou príhodou a 450000 opakovanou príhodou. Asi jedna tretina ľudí na uvedenú príhodu zomrie. Cez 250000 ľudí ročne umiera na srdcovú príhodu do 1 hodiny po začiatku príznakov a pred tým, ako sa dostanú do nemocnice. Ide o náhle úmrtia následkom zástavy srdca obvykle po komorovej fibrilácii.Predsieňová (atriálna) fibrilácia (AF) je najbežnejšía arytmia pozorovaná v klinickej praxi a je príčinou úmrtia mnohých ľudí (Pritchett E. L., M. Engl. J. Med. 327(14) 1031. l. 10. 1992. diskusia 1031-2 Kannel a Wolf, Am. Heart J. 123(1) 264-7,január 1992). Predsieňových ñbrilácií pribúda so stamutím populácie a odhaduje sa, že 3 - 5 pacientov nad 60 rokov trpí AF (Karinl W. B., Abbot R. D.,Savage D. D., MeNamara P. M., M. Engl. Med. 306(l 7) 1018-22. 1982-, Wolf P. A., Abbot R. D., Kannel W. B.,Stroke, 22(8) 983 - 8, 1991). Aj keďje predsieňová ñbrilácia zriedkakedy smrteľná, môže poškodiť funkciu srdca a je hlavnou príčinou srdcovej mrtvice (Hinton R. C., Kistler J. P., Fallon J. T., Friedlieh A. L., Fisher CM., American Joumal of Cardiology 40(4) 509 - 13, 1977 WolfP. A., Abbot R. D., Kannel W. B., Archives of lnlemal Medicin(147(9) 1561 - 4, 1987 Wolf P. A., Abboz R. D., Kannet W. B. Stroke. 22(8) 983 - 8, 1991 Cabin H. S., Clubb K. S., Hall C., Perlmutter R. A., Fienstein A.R., American Joumal of Cardiology 65(l 6) 1112-6, 1990).S cieľom prevencie a zmiernenia srdcovej arytmie boli vyvinuté antiarytmické činidlá. Napríklad antiarytmické zlúčeniny triedy l boli používané na liečenie supraventrikulámych arytmií a ventrikulámych arytmii. Liečenie ventrikulámej arytmie je veľmi dôležité, pretože táto arytmia môže byt smrteľná. Vážne ventrikuláme arytmie (ventríkuláme tachykardie a ventrikuláme ñbrilácie) sa najčastejšie objavujú pri ischémií a/alebo infarkte myokardu. Ventrikuláma ñbrilácia sa často objavuje na začiatku akútnej ischémie myokardu, než sa úplne vyvinie infarkt. V súčasnosti neexistuje účinná farrnakoterapia na liečenie a/alebo prevenciu ventrikulámej ñbrílacie počas akútnej ischémie. Navyše mnoho antiarytmických zlúčenín triedy I môže V skutočnosti zvýšit úmrtnosť pacientov, ktori už mali infarkt myokardu.Antiarytmické liečivá triedy la, lc a lll boli používané na konverziu začiatočného ataku AF na sínusový rytmus a prevenciu opakovania arytmie (Fuch a Podrid, 1992 Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48(3) 345 - 71, 1994). F armakoterapia je ale často obmedzená protichodnými účinkami, vrátane možnosti zvýšenia úmrtnosti a nezodpovedajúcej účinnosti (Feld GlK., Circulation 83(6) 2248-50,1990 Copien S. E., Antman E. M., Berlin J.A, Hewitt P.,Chalmers T. C, Circulation 1991 83(2)7 l 4 a Circulation82(4) 1106 - 16, 1990 Fiaker G. C., Blackshear J. L.,McBrid R., Kronmal R. A., Halperin J. L., Hart R. G., Journal of the American College of Cardiogology 20(3) 527 až 32, 1992 CAST, N. Engl. J. Med. 321 406, 1989 Nattel S., Cardiovascular Research 37(3) 567-77, 1998). Stupeň konverzie v prípade antiarytmík tried lje 50 - 90(Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48(3) 345-71,1994 Steinbeck G., Remp T., Hoffmann E., Joumal of Cardiovascular Elektrofysiology 9(8 Suppl) 104 - 8, 1998). Antiarytmiká triedy Ill sú účinnejšie na ukončenie predsieňového chvenia ako pre AF a všeobecne menej účinné ako liečivá triedy I na ukončenie AF (Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48(3) 345 - 71, 1994 Capueci A., Aschieri D., Villani G. Q., Drugs Agíng 13(1) 51 - 70, 1998). Príklady takýchto liečiv zahmujú ibutilid, dofetilid a sotalol. Stupeň konverzie v prípade týchto liečiv je 30-50 pre začínajúcu AF (Capucii A., Aschieri D., Villani G. Q.,Drugs Aging 13(1) 51-70, 1998) a tiež s nimi súvisí riziko vyvolania Torsades de Pointes ventríkulámej tachyarytmie. V prípade ibutilidu sa riziko ventrikulàmej proarytmie odhaduje na 4,4 a 1,7 u pacientov vyžadujúcich kardioverziu pre neustupujúce ventrikuláme arytmie(Kowey P. R., VanderLugt J. T., Luderer J. R., American Joumal of Cardiology 78(SA) 46-52, 1996). Tieto prípady sú mimoriadne tragické, pretože AF sama osebe je zriedkavo smrteľné.Preto existuje potreba nového spôsobu antiarytmického liečenie ventrikulámej arytrníe aj arteriálnej arytmie. Predkladaný vynález uspokojuje túto potrebu a ďalej poskytuje ďalšie spojené výhody.Predmetom vynálezu je aminocyklohexyléterová zlúčenina všeobecného vzorca (XV) alebo jej solvát, alebo farmaeeuticky prijateľné soľkde, nezávisle pre každý výskyt, R, a R 2, pokial sa berú spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú priamo naviazané vo všeobecnom vzorci (XV), tvoria kruh označený všeobecným vzoreom (ll)kde kruh všeobecného vzorca (Il) je tvorený atómom dusíka a súčasne tromi až deviatimi ďalšími atómami kruhu nezávisle zvolenými z atómu uhlíka, atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry pričom ľubovoľné dva susediace atómy kruhu môžu byt vzájomne spojené jednoduchou alebo dvojnou väzbou, a ktorýkoľvek jeden alebo viacej ďalších kruhovýeh atómov uhlíka môže byt substituovaných jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými z atómu vodíka,hydroxyskupiny, Cj-Cjhydroxyalkylovej skupiny, oxoskupiny, Cz-C 4 aeylovej skupiny, Cj-Cjalkylovej skupiny,C 2-C 4 a 1 kylkarboxyskupiny, Cl-C 3 alkoxyskupiny, CC 20-alkanoyl-oxyskupiny, alebo môže byt substituovaných za vzniku spiro päťčlenného alebo šesťčlenného heterocyklického kruhu obsahujúceho jeden alebo dva heteroatómy zvolené z atómu kyslíka a atómu síry a ľubovoľne dva su SK 285908 B 6sediace ďalšie kruhové atómy uhlíka môžu byt kondenzované na Cg-Cgkarbocyklický kruh, a ľubovoľný jeden alebo viacej ďalších kruhových atómov dusíka môže byt substituovaných substituentmi zvolenými z atómu vodika, CC§-alkylovej skupiny, C 2-C 4 acylovej skupiny, C 2-C 4 hydroxyalkylovej skupiny a Cg-Cgalkoxyalkylovej skupiny alebo R, a R 2, pokiaľ sa berú spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú priamo naviazané vo všeobecnom vzorci (XV), potom môžu tvoriť bicyklický kruhový systém zvolený z 3-azabicyklo 3.2.2 nonan-3-ylovej skupiny, 2-azabicyklo 2.2.2-oktamZ-ylovej skupiny, 3-azabicyklo 3.l.0 hexan-3-yl 0 vej skupiny a 3-azabicyklo-3.2.0 heptan-3-ylovej skupinyA sa zvolí z ktoréhokolvek zo všeobecných vzorcov (IU).(V 1), kde R 7, R 10, R., a R 12 znamenajú atóm vodíka, R 3 a R 9 sú nezávisle zvolené z atómu vodíka, hydroxyskupiny, atómu tluóru, atómu ehlóru, atómu brómu, metansulfonamidoskupiny, metanoyloxyskupiny, metoxykarbonylovej skupiny,nitroskupiny, sulfamylovej skupiny, tiometylovej skupiny,trifluónnetylovej skupiny, metylovej skupiny, etylovej skupiny, metoxyskupiny, etoxyskupiny a NHZ, pod podmienkou, že aspoň jeden z R a R neznamená atóm vodíka a Z sa zvolí z atómu kyslíka a atómu síryvrátane ich izolovaných enantiomémych, diastereomémych a geometrický/ch izomérov a zmesi.Výhodná je zlúčenina vybraná z množiny pozostávajúcej za ich farmaceuticky prijateľných solí, vrátane ich zmesí.Predmetom vynálezu je rowiako kompozícia obsahujúca zlúčeninu všeobecného vzorca (XV) v kombinácii s farmaceuticky prijateľným nosíčom, excipientom alebo riedidlom.Predmetom vynálezu je ďalej použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) pri výrobe liečiva.Predmetom vynálezu je rovnako zlúčenina všeobecneho vzorca (XV) alebo kompozícia túto zlúčeninu obsahujúca na použitie pri liečbe alebo prevencii arytmie teplokrvného živočícha na použitie pri modulácii aktivity iónových kanálikov teplokrvného živočícha na použitie pri modulácii aktivity iónových kanálikov in vitro na použitie pri liečbe alebo prevencii ochorenia centrálnej nervovej sústavy teplokrvného živočícha na použitie pri liečbe alebo prevencii kŕčov teplokrvného živočícha na použitie pri liečbe alebo prevencii epileptických kŕčov teplokrwiého živočícha na použitie pri liečbe alebo prevencii depresie, úzkosti alebo schizofrénie teplokrvného živočícha na použitie pri liečbe alebo prevencii Parkinsonovej choroby teplokrvného živočícha na použitie pri liečbe alebo prevencii respiračných chorôb teplokrvného živočícha na použitie pri liečbe alebo prevencii cystickej fibrózy teplokrvného živočícha na použitie pri liečbe alebo prevencii astmy teplokrvného živočícha na použitie pri liečbe alebo prevencii kašľa teplokrvného živočícha na použitie pri liečbe alebo prevencii zápalu teplokrvného živočícha na použitie pri liečbe alebo prevencii artritídy teplokrvného živočícha na použitie pri liečbe alebo prevencii alergii teplokrvného živočícha na použitie pri liečbe alebo prevencii gastrointestinálnych ochorení teplokrvného živočíchana použitie pri liečbe alebo prevencii urinámej inkontinencie teplokrvnćho živočichana použitie pri liečbe alebo prevencii syndrómu dráždenia výstupnej časti hrubého čreva teplokrvnćho živočichana použitie pri liečbe alebo prevencii kardiovaskulámych ochorení teplokrvnćho živočichana použitie pri liečbe alebo prevencii mozgovej alebo srdcovej ischćmie teplokrvnćho živočichana použitie pri liečbe alebo prevencii hypertenzíe teplokrvnćho živočichana použitie pri liečbe alebo prevencii syndrómu dlhého-QT teplokrvnćho živočichana použitie pri liečbe alebo prevencii mŕtvice teplokrvnćho živočichana použitie pri liečbe alebo prevencii mígrény teplokrvnćho živočichana použitie pri liečbe alebo prevencii očných ochorení teplokrvnćho živočichana použitie pri liečbe alebo prevencii diabetu mellitus teplokrvnćho živočichana použitie pri liečbe alebo prevencii myopatií teplokrvnćho živočichana použitie pri liečbe alebo prevencii Beckerovej myotónie teplokrvnćho živočichana použitie pri liečbe alebo prevencii myasthenia gravis teplokrvnćho živočichana použitie pri liečbe alebo prevencii paramyotonia congentia teplokrvnćho živočichana použitie pri liečbe alebo prevencii malígnej hypertermie teplokrvnćho živočichana použitie pri liečbe alebo prevencii hyperkalemickej periodickej paralýzy teplokrvnćho živočichana použitie pri liečbe alebo prevencii Thomsenovej myotonie teplokrvnćho živočichana použitie pri liečbe alebo prevencii autoimunitných ochorení teplokrvnćho živočichana použitie pri liečbe alebo prevencii odhojenia štepu pri transplantácii orgánu alebo pri transplantácii kostnej drene teplokrvnćho živočichana použitie pri produkcii lokálnej analgézie alebo anestézie teplokrvnćho živočichana použitie pri liečbe alebo prevencii srdcového zlyhania teplokrvnćho živočichana použitie pri liečbe alebo prevencii hypotenzie teplokrvného živočichana použitie pri liečbe alebo prevencii Alzheimerovej choroby teplokrvného živočichana použitie pri liečbe alebo prevencii demencie teplokrvnćho živočichana použitie pri liečbe alebo prevencii alopécie teplokrvnćho živočichana použitie pri zvyšovaní libida teploknmého živočichana použitie pri liečbe alebo prevencii arytmie predsiení teplokrvnćho živočichana použitie pri liečbe alebo prevencii arytmie komôr teplokrvnćho živočichana použitie pri liečbe alebo prevencii fybrilácie predsiení teplokrvnćho živočícha ana použitie pri liečbe alebo prevencii fibrilácie komôr teplokrvnćho živočícha.Ak je podľa vynálezu prítomný asymetrický dvojväzbový zvyšok, potom môže byt tento dvojväzbový zvyšok umiestený akýmkoľvek možným spôsobom, ktorý poskytuje stabilnú chemickú štruktúru. Napriklad pre zlúčeniny obsahujúce skupinu A-X-CH(R 5)-, kde X je C(R,4,R 6)-Y,vynález zahrnuje zlúčeniny obsahujúce tak skupinyA-C(R,R 5)-Y-CH(R 5)-, ako aj skupiny AYC(R 14,Ró)Vlnkovitá väzba od substituentu k stredu cyklohexánového kruhu naznačuje, že táto skupina môže byť umiestená na ktorejkoľvek strane roviny centrálneho kruhu.Zlúčeniny podľa predkladaněho vynálezu obsahujú aspoň dva asymetrické atómy uhlíka a môžu teda existovať vo forme enantiomérov alebo díastereoizomérov. Ak nie je uvedené niečo iné, predkladaný vynález zahmuje všetky enantioméme a diastereoizoméme formy aminocyklohexyleterových zlúčenín podľa predkladanćho vynálezu. Vynález tiež zahmuje čiste stereoizoměry, zmesi enantiomérov a/alebo díastereoizomérov a zmesi rôznych zlúčenín podľa vynálezu. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa teda môžu vyskytovať vo forme racemátov, racemických zmesí a jednotlivých díastereoizomérov alebo enantiomérov, pričom predkladaný vynález zahmuje všetky izoméme formy. Racemát alebo racemická zmes nezahmuje nutne zmes stereoizomérov 50 50.Toto a ďalšie realizácie predkladaného vynálezu budú zrejme s odkazom na nasledujúce obrázky a podrobný opis.Prehľad obrázkov na výkresochObr. l ilustruje reakčnú sekvencíu ďalej opísanú v príklade l, na pripravu aminocyklohexylćterovej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu.Obr. 2 ilustruje postup, pomocou ktorého sa môžu pripravit bud cis- alebo trans-aminocyklohexyléterové zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu.Obr. 3 ilustruje syntetický prístup, pomocou ktorého sa môžu pripraviť bud cis- alebo trans-stereoizomery zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.Obr. 4 A a 4 B ilustrujú syntetický prístup opísaný v príklade l 5.Prehľad spôsobov prípravy zlúčenín podľa predkladaného vynálezuAminocyklohexylěterove zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu obsahujú amfnové a éterove bočné reťazce v polohe l,2-cyklohexánového kruhu. Preto môžu byt tieto amfnové a éterově bočné reťazce bud v cis, alebo trans postavení vzhľadom na rovinu cyklohexánového kruhu. Predkladaný vynález poskytuje syntetickú metodológíu,ktorá umožňuje prípravu cís alebo trans zlúčenín.Trans zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu je možné pripraviť analogickými postupmi, ako sú známe syntetické metódy (pozri napr. Shanklin Jr. a ďalší, U.S. Patent 5.130309). Obrázok l uvádza prípravu trans zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, ktorá je podrobne opísaná v príklade I. Ako je opísané na obrázku l, je možne prípravu trans zlúčenín uskutočniť nasledujúcimi štyrmi krokmi.V prvom kroku označenom i) na obrázku podlieha cyklohexánový epoxid otvoreniu kruhu amínom. Pozri napríklad Szmuszkovicz, U.S. Patent 4,145,435. Reakcia môže prebiehať pri teplote miestnosti, ale typicky je výhodná zvýšená teplota, aby reakcia skončila v komerčne prijateľnom čase. Reakcia sa typicky uskutočňuje v rozpúšťadle,ako je voda, pričom teplota vam rozpúšťadla je pre reakciu dostatočná. Uspokojivé výsledky typicky poskytuje ekvimolárne množstvo aminu a cyklohexénepoxidu. V každom prípade reaguje amínový dusík s epoxidovou skupinou za vzniku l-hydroxy-Z-aminocyklohexánu, pričom sú hydroxylová a amínová skupina typicky v trans postavení. Túto všeobecnú reakciu môžu podstupit rôzne aminové zlúčeni SK 285908 B 6ny a substítuované cyklohexénoxidy. Obrázok l ukazuje túto reakciu v prípade, kedy je amínom morfolín a cyklohexénoxid je nesubstituovaný.V prípade iných amínov alebo substituovaných cyklohexénepoxidov, ktore môžu obsahovať ďalšie reaktivne skupiny, sa pred krokom i) zavádzajú vhodné chrániace skupiny. Vhodné chrániace skupiny sú uvedené napriklad v práci Greene, Protectíve Groups in Organic Chemistry,John Wíley Sons, New York, NY (1991).V druhom kroku označenom na obrázku l symbolom ii) sa prevedie hydroxylová skupina, ktorá vznikla z epoxidu, na aktivovanú formu. Aktivovaná forma znamená,že sa hydroxylová skupina prevedie na ľahko odstupujúcu skupinu. Odstupujúca skupina uvedená ako priklad na obrázku 1 je mesylátová skupina, čo je výhodná odstupujúca skupina. Ale hydroxylová skupina môže byt prevedená aj na ine odstupujúce skupiny, ktore sú v tomto odbore dobre známe. Pri typickej reakcii reaguje aminocyklohexanolová zlúčeniny s metánsulfonylchloridorn v prítomnosti bázy,ako je trictylamín (ako uvádza obrázok l). Reakcia sa úspešne uskutočňuje pri teplote okolo 0 °C. S cieľom maximálnej konverzie hodnotnejšieho arninocyklohexanolu na aktivovanú formu sa typicky používa prebytok metánsulfonylchloridu (vzhľadom na aminocyklohexanol). V prípade niektorých iných aminocyklohexanolov môže byt nutné pred krokom ii) zaviesť vhodné chrániace skupiny. Vhodne chrániace skupiny sú uvedené napríklad v práci Greene,Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley 8 L Sons, New York, NY (1991).V treťom kroku označenom na obrázku 1 symbolom iii) alkohol reaguje so silnou bázou za získania alkoxidovej soli. Konverzia alkoholu na alkoxid (tiež označovaný ako alkoholát) pri použití silnej bázy je všeobecná reakcia a prebieha s mnohými zlúčeninami obsahujúcimi hydroxylovú skupinu. V niektorých prípadoch môže alkohol obsahovať ďalšie reaktívne skupiny, ktoré je pred kontaktom alkoholu so silnou bázou vhodné chránit. Vhodné chrániace skupiny sú uvedene napríklad v práci Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley Sons, New York, NY (1991). Uvedené alkoholy sú bud komerčne dostupné, alebo je možné ich získať postupmi opísanými v literatúre alebo postupmi odvodenými, pričom tieto vhodné postupy je možné nájsť v Chemical Abstracts a ich registroch publikovaných spoločnosťou American Chemical Society.V štvrtom kroku označenom na obrázku symbolom iv) reaguje alkoholát z kroku iii) s aktívovaným aminocyklohexanolom z kroku ií). Všeobecne povedané, zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu je možne pripraviť reakciou aktivovanej formy vhodného LZ-amino-cyklohexanolu (l mol) s alkoholátom (1,25 mol) pripraveným reakciou vybraného alkoholu (l,25 mol) s napríklad hydridom sodným (1,3 mol). 1,2-Aminocyklohexanol (1 mol) je možné aktivovať tvorbou príslušného mesylátu z metánsulfonylchloridu (1,25 mol) a trietylamínu (1,5 mol), Mesylát sa rýchlo pridá k alkoholátu vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamíd. Reakčná teplota sa starostlivo sleduje s cieľom eliminácie nežiaducej bočnej reakcie, ako je B-eliminâcia. Všeobecne je pre tvorbu zlúčenín vhodná teplota S 0 - 90 °C počas 2 hodin. Po prebehnutí reakcie sa požadovaný produkt izoluje z reakčnej zmesi konvenčnými technikami organickej chémie a čistí všeobecne kolónovou chromatograñou a následnou rekryštalizáciou. V príslušnom kroku reakčnej sekvencie je možné odstrániť chrániace skupiny. Vhodné postupy sú uvedené napríklad v práci Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley Sons, New York, NY (1991).Opísaná reakčná sekvencia (uvedená na obrázku l) generuje aminocyklohexylěter ako voľnú bázu. Čisté enantioméry je možne získať preparatívnou chirálnou HPLC. Voľnú bázu je možne previesť v prípade potreby na monohydrochlorid a to známymi techníkami a následne (v prípade potreby) na ďalšie kyslé adičné soli reakciou s anorganickými alebo organickými soľami. Kyslé adične soli je možne tiež pripraviť výmennou reakciou kyslej adičnej soli s kyselinou, ktorá je silnejšia než kyselina aniónu pôvodnej soli.Cis alebo trans zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu je možne pripraviť postupom podľa obrázku 2. Ako uvádza obrázok 2, je možne pripraviť 1,2-aminocyklohexanóny Swemovou oxidàciou príslušného trans-l,2-aminocyklohexanolu (ktorý je možné pripraviť tak, ako je to uvedené) pri použití zmesi oxalylchloridu a dimetylsulfoxidu (pozri napríklad Synthesis 1980, 165). Následná redukcia aminocyklohexanónu lítiumalumínium-hydridom alebo nátriumbórhydridom poskytne zmes cis a trans aminocyklohexanolu. Zmes aminoalkoholov je možne esterifikovať vhodnou karboxylovou kyselinou za azeotropickcj destilácie v toluéne v prítomnosti katalytického množstva p-toluénsulfónovej kyseliny za získania diasteroizomémej zmesi cis a trans esterov. Zmes diastereoizomémych esterov môže odbomík v tejto oblasti rozdeliť preparatívnou chromatograñou. Racemický cis alebo trans ester je možné potom redukovat nátriumbórhydridom V prítomnosti Lewisovej kyseliny na príslušný racemický cis alebo trans éter(pozri napríklad J. Org. Chem. 25, 875, 1960 a Tetrahedron 18, 953, 1962). Racemícký cis-éter je možne rozdeliť preparatívnou chirálnou HPLC, ako je uvedené pre transzlúčemny.Altemativne je možné cis a trans zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu pripraviť postupom z obrázka 3. Ako uvádza obrázok 3, môže cyklohexénoxid reagovat s alkoholom (ROH) v prítomnosti Mg (C 104) z (pozri napríklad M. Chini a ďalší, Snylett 673-676, 1992) za získania 1,2-hydroxycyklohexyléteru Oxidácia pyridíniumchromátom(pozri napríklad R. Oshima a ďalší, J. Org. Chem. 50,2613-2621, 1985) poskytne príslušný l,2-alkoxycyklohexanón. Následná reduktívna aminácia (R.F. Borch a ďalší, J. Am. Chem. Soc. 93(l 2), 2987 2904, 1971) poskytne zmes cis a trans aminocyklohexyléteru. Zmes diastereoizoměmych éterov môže odbomik chromatograñcky rozdeliť. Pripravený racemický cis alebo trans éter je možné rozdeliť klasickou relcryštalizáciou, ktorá je dobre známa alebo preparatívnou chirálnou HPLC za získania jednotlivých enantiomérov trans-(1 R,2 R), trans-(lS,2 S), cis-(lR,2 S) alebo cis-(lS,2 R)aminoéteru.Tu uvedené postupy, predovšetkým ak sa kombinujú so všeobecnou znalosťou tohto kroku, poskytujú odbomíkom dostatočný návod na uskutočnenie syntézy, izolácie a čistenia zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.V inej realizácii poskytuje predkladaný vynález prostriedky, ktoré obsahujú zlúčeniny opisané v zmesi alebo inom spojení s jedným alebo niekoľkými inertnými nosičmi, pomoenými látkami a riedidlami a prípadne ďalšími voliteľnými prísadami. Tieto prostriedky sú vhodne napríklad ako testovacie štandardy, vhodný spôsob prenosu veľkého množstva alebo ako farmaceutické prostriedky. Testovane množstvo zlúčenín podľa predkladaného vynálezu je množstvo, ktoré sa ľahko meria štandardnými testovacími technikami, ktore sú odbomíkom dobre známe. Testované množstvo zlúčenín podľa predkladaného vynálezu je vše

MPK / Značky

MPK: A61P 25/00, C07C 217/00, A61K 31/41, C07D 277/00, C07D 241/00, A61P 29/00, A61P 17/00, A61K 31/535, A61K 31/426, C07D 207/00, A61K 31/40, A61P 5/00, C07D 333/00, A61P 1/00, A61P 11/00, A61P 3/00, A61K 31/13, C07D 295/00, A61P 21/00, A61P 23/00, A61P 9/00, A61P 15/00, A61P 13/00, A61P 37/00

Značky: použitie, liečivá, výrobe, kompozícia, tejto, aminocyklohexyléterová, zlúčenina, liečbe, obsahujúca, zlúčeninu, zlúčeniny, túto

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/30-285908-aminocyklohexyleterova-zlucenina-kompozicia-obsahujuca-tuto-zluceninu-pouzitie-tejto-zluceniny-pri-vyrobe-lieciva-a-pri-liecbe.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Aminocyklohexyléterová zlúčenina, kompozícia obsahujúca túto zlúčeninu, použitie tejto zlúčeniny pri výrobe liečiva a pri liečbe</a>

Podobne patenty