4-Substituované azetidinóny a spôsob ich výroby

Číslo patentu: 278789

Dátum: 14.10.1992

Autori: Feigelson Gregg Brian, Curran William, Ziegler Carl Bernard

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Sú opísané 4-substituované azetidinóny všeobecného vzorca (I) alebo (Ia), kde všeobecného symboly majú význam uvedený v opise, a spôsob ich výroby. Tieto zlúčeniny sú prekurzormi karbapenémových a karbocefamových antibiotík.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka 4-substítuovaných azetidinónov a spôsobu ich výroby. Tieto zlúčeniny sú prekurzonni karbapenémových a karbocefamových antibiotík.V literatúre sú opisanć početné karbapenćmovć deriváty, obsahujúee túto základnú štruktúru s uvedenou schémou číslovanie, ktoré sú vhodne ako antibalcteriálne prostriedky. 2-substituovanć karbapenémy sú známe ako účinne antibakteriálne prostriedky. Napríklad T. H. Salzmann et al. v Recent Advances in the Chemistry of b-Lactam Antibiotics, ed. P. H. Bentley a R. Southgate, Royal Society of Chemistry, 1989, str. 171-189 opisujú antibakteriálnu účinnosť pri 2-alkyl-3-karboxykarbapenémochR. B. Sykes et al. v Antibiotics lnhibitors of Bacterial Cell Wall Biosynthesis, ed. D. J. Tipper, Pergamon Press, 1987, str. 184-188, opisujú ako antibalcteriálne účinne Z-substituované 3-karboxykarbapenćmyV patente US 4 707 547 sú opisanć antibalcteriálne vlastností pri 2-aminosubstituovaných 3-ka.rboxypene moch DHPríslušné antibakteríálne vlastnosti majú všetky 2-substituované 3-karboxypenémy, ktoré majú substituent viazaný v polohe 2 karbapenémovćho kruhu cez uhlík, síru alebo dusik.Všeobecné metódy prípravy karbapenémového jadra sú obmedzené. V patente US 4 350 631 vzniká uzatvorením kruhu alfa-diazo-beta-ketoesteru, katalyzovaným acetátom ródia (II), 2-oxo-3-karboxykarbapenémové jadro. Tento produkt je kľúčovým medziproduktom na pripravu ďalších 2-substituovaných 3-karboxykarbapenémov.lná všeobecná metóda syntézy karbapenémového jadra opísaná v európskej patentovej prihláške č. 833010789 /BeechamL Karbapenémovove jadro sa V tomto dokumente syntetizuje na konkrétnom príklade 2-tiopyrimidinyl-3-karboxy- karbapenému inuamolekulárnou Wittigovou reakciou. Táto metóda intramolekulárnej Wittigovej reakcie sa rovnako používa na prípravu ž-alkylsubstituovaných B-karboxykarbapenćmov, ako tovyplýva z európskej patentovej prihlášky č. 891028599l-I. Wasserman et al. opísali v Tetrahedron Letters,zv. 25 str. 3747-3750, 1984 spôsob výroby známeho karbapenému a karbocefamu z hore uvedeného patentu US 4 350 631. V tejto práci sa diketoester uzavrie za vzniku 3-hydroxykarbapenému dehydratáciou aktívnymi molekulámymi sitami. V tomto medziprodukte je nutné v stupni redukcie odstrániť hydroxylovú skupinu za vzniku beta-ketoesteru karbapenému, ktorý je opísaný v Merkovom patente. Práca Wassermana et al. neposkytuje žiaden návod na prípravu zlúčením všeobecného vzorca (l) alebo (la), ktoré sú predmetom vynálezu, kde R 3 je iná funkčná skupina ako oxo. Navyše z Wassermanovej práce nevyplýva možnosť priamej konverzie zlúčenín vzorca (I) alebo( la) na cyklizované karbapenémy alebo karbacefemy.Predmetom vynálezu sú 4-substituované azetidinóny všeobecného vzorca (l) a (Ia)kde R 1 predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je prípadne chránená trisubstituovanou silylskupinou, V ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho alkyl skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a fenylskupinu, alifatickou acyloxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzyloxykarbonyloxyskupinou, ktorá je prípadne substituovaná nitroskupinou R 2 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s l až 6 atómami uhlíka R 3 predstavuje atóm vodíka atóm halogćnu azídoskupinu nitroskupinu kyanoskupinu skupinu vzorca0 C 0 CH 3, OCOCF 3, OSO 2 CH 3, OSOZPh alebo 0 P(O)(OPh)2, kde Ph znamená fenylskupinu skupinu vzorca-S(O)R, kde i znamená číslo 0, l alebo 2 a R predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až őatómamí uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 a 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu, heteroarylskupinu, fenylalkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, benzoylskupinu, heteroaíylkarbonylskupinu, heterocyklylskupinu, heterocyklylalkylskupinu, kondenzovanú heterocyklylskupínu, kondenzovanú heterocyklylalkylskupinu, kondenzovanú heteroarylskupinu, koridenzovanú heteroarylalkylskupinu, kvaternizovanú heteroalkylskupínu, kvatemizovanú heteroarylalkylskupinu, kvaternizovanú heterocyklylskupinu, kvatemizovanú heterocyklylalkylskupinu, kvatemizovanú kondenzovanú heterocyklylskupinu, kvaternizovanú kondenzovanú heterocyklylalkylskupinu, kvatemizovanú kondenzovanú heteroarylskupinu, kvatemizovanú kondenzovanú heteroarylalkylskupinu, kvatemizovanú heterocyklyltio- alkylskuplnu, pričom ktorékoľvek z týchto skupín je prípadne substituovaná alkylskupinou, aíninoskupinou, alkanoylaminoskupinou, mono-, di- a trialkylaminoskupinou,hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, merkaptoskupínou,alkyltioskupínou, he- teroaryltioskupinou, kondenzovanou heteroaryltio- skupinou, fenyltioskupinou, heterocyklyltioskupinou, kondenzovanou heterocyklyltioskupinou, sulf- amoylskupinou, karbamoylskupinou, amidinoskupinou, guanídinoskupinou, nitroskupinou, fluórom,chlórom, brómom, karboxyskupinou, skupinou soli karboxylovej kyseliny, alkoxykarbonylskupinou, alkanoyloxyskupinou, fenylkarbonylskupinou, heteroarylkarbonylskupinou, heterocyklylkarbonylskupínou alebo kondenzovanou heterocyklylkarbonylskupinou, pričom bližšie nešpecifikované alkylskupiny a alkylove časti uvedených skupín obsahujú l až 6 atómov uhlíka, pod pojmom heterocyklyl sa rozumie prípadne nenasýtený heterocyklický zvyšok nearomatickćho typu, celkový počet heteroatómov, vždy zvolených zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru v akejkoľvek prípadne kondenzovanej heteroarylovej alebo heterocyklylovej skupine alebo časti skupiny je l až 4, počet atómov V každom z kruhov posledne uvedenej skupiny alebo časti skupiny je 5 alebo 6 a v prípade kvatemizovaných skupín je aspoň jedným hcteroatómom dusík skupinu vzorca -OR, kde R má uvedený význam skupinu vzorca -NRhki, -N(Rh)ORi,-N(R)NRR, Rh ll h h 1 Rhni. 4 m. NRi, -NĺC-R , -NH-š E m R , à 1kde R a Rl sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho vodík, prípadne substituovanú alkylskupinu s l až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu, hcterocyklylskupinu, heterocyklylalkylskupinu s l až 4 atómami uhlíka V alkylovej častí,heteroarylskupinu a heteroarylalkylskupinu s l až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde heteroaryl aheterocyklyl sú definované pri definícii symbolu R,alebo R a R môžu spoločne tvoriť cyklickú skupinu obsahujúcu 5 až 6 kruhových atómov, pričom R a R alebo cyklická skupina vzniknutá ich spojením sú prípadne substituovane až do maximâlneho stupňa substitúcie,pričom prípadné substituenty hore uvedených skupín sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, mono-,di- a trialkylarninoskupinu s l až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxyskupinu s l až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupinu, fenylskupinu, benzylskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomami uhlíka v alkoxylovej častí a R predstavuje atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylskupinu s l až 3 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, heterocyklylskupinu alebo heteroarylskupinu, kde výrazy heterocyklyl a heteroaryl sú definované v definícii symbolu R a prípadné substituenty zvyšku Rk, ktoré sú prítomné v počte až do maximálneho stupňa substitúeie, sú zvolene zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, mono-, di- a trialkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, hydroxyskupinu, karboxyskupinu,fluór, aminosulfonylskupinu, karboxamidoskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti skupinu vzorcakde Rh, Ri a Rk majú uvedený význam skupinu vzorca nakde R, R, Ri a R majú uvedený význam alebo skupinu vzorcakde R 5, R, Rl a R majú význam uvedený na iných miestach tejto definície a Rwpredstavuje trisubstituovanú silylskupinu, v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňąiúceho alkylskupinu s l až 4 atómami uhlíka a fenylskupinuR 4 predstavuje atóm vodíka alebo odštiepiteľnú chrániacu skupinu amidického dusíka, ktorou je trisubstituovaná silylskupina, v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s l až 4 atómami uhlíka a fenylskupinuR 5 predstavuje atóm vodíka alebo odštiepiteľnú chrániacu skupinu karboxylovej skupiny zvolenú zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s l až 4 atómami uhlíka, halogćnalkylskupinu s l až 4 atómami uhlíka, alkoxymetylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíkaalifatickú acyloxymetylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, l-alkoxykarbonyloxyetylskupinu s l až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, benzylskupinu, p-metoxybenzylskupinu, o-nitrobenzylskupinu, p-nitrobenzylskupinu, benzhydrylskupinu, ñalidylskupinu, trisubstituovanú silylskupinu, kde substituenty sú alkylskupiny s l až 4 atómami uhlíka, alylskupinu, 2-chlór-Z-propenylskupinu, 2-butenylskupinu, 3-metyl-2-butenylskupinu a Z-cinamylskupínuX predstavuje atóm kyslíka atóm síry skupinu všeobecného vzorca NRĎ, kde R 6 predstavuje atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s l až 6 atómami uhlíka skupinu všeobecného vzorca NR 7, kde R 7 predstavuje hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s l až 6 atómami uhlíka alebo silyloxyskupinu alebo skupinu vzorca N-NRsRÍ kde R 3 a R 9 sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka,alkylskupinu s l až 6 atómami uhlíka, benzylskupinu, R je výhodne rovnako kvatemizovaný kondenzovaný heteroaryl, kde heteroatómy heteroarylovćho kruhu sú zvolené z l až 4 atómov dusíka a prípadne substituované hore uvedeným spôsobom. Výhodnými príkladmi sú kvatemizované kondenzovane heteroarylovć ld-uhy, prípadne substituovane kyslým substítuentom, typu 3.3.0,340, 4.3.0 a 4.4.0. Vhodné príklady je možne znázomiť taktoQA çm CV N / 5 nyaž ž 4 m 7 ĺ×/ vĺľlx/x C 02 Eilz R je výhodne ďalej alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka,najmä prípadne substituovaný vinyl, kde substitenty sú zvolené z uvedených skupín. Prednosť sa venuje alkanoylamínoskupinám s l až 6 atómami uhlíka, ako je acetamido, karbamoylovým skupinám, zahŕňajúeim mono a dialkylkarbmnoyl s l až 6 aíómami uhlíka v každom z alkylov, ako je fenylkarbaínoyl a NH 2 C 0-, karboxyskupine vo forme metylesteru alebo 4-nitrobenzylesteru alebo vo forme svojej sodnej alebo draselnej soli.R je výhodne ďalej benzyl alebo fenetyl. R môže byť najmä prípadne substituovaná fenylalkylskupina s l až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorej alkylová časť je substituovaná uvedenými skupinami a prípadné substituenty fenylového kruhu zahŕňajú skupiny amino,alkanoylamino s l až 6 atómami uhlíka, mono- a dialkylaíníno s l až 6 atómami uhlíka v každom z alkylov,hydroxy, amidino alebo alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka,sulfamoyl, karbarnoyl, nitro, chlór, íluór, bróm, karboxy a jej soli a estery. Vhodnými príkladmi z tohto zoznamusú skupiny meno -wz-Mĺž l m 2 ĽDZHNmoZ-mz-Qvtoz zuzu E 02 má)-wz-M N om NH NH Hzulj sR je ďalej výhodne alkanoyl s l až 6 atómami uhlíka, ako je CH 2-CH 2 C(0)CH 3 alebo -CHZC(O)CHZCH 3,prípadne substituovaný skupinou alkanoylamino s l až 6 atómami uhlíka, karboxy ajej solami a estenní, dialkylamino s l až 6 atómami uhlíka v každom z alkylov,hydroxy, amidino, sulfamoyl, karbamoyl, íluór, chlór,bróm. Vhodnými príkladmi z tohto zoznamu sú skupinyR je ďalej výhodne heteroaryl, kde heteroatóm alebo heteroatómy v heterocykle sú zvolené z 1 až 4 atómov kyslíka, dusíka alebo síry, ako je pyridyl, furyl, imidazolyl, tiazolyl, heteroaiylalkyl s l až 6 atómarni uhlíka v alkyle, ako je skupina vzorca, × j mzwzg nebo mľwzť N Ukde ako alkylová, tak heteroarylová časť je prípadne substituovaná uvedenými substituentmi. Vhodnými príkladmi sú skupinyR je rovnako výhodne kondenzovaný heteroaryl,kde heteroatóm alebo heteroatómy heteroarylověho kruhu sú zvolené z l až 4 atómov kyslíka, dusíka alebo síry a sú prípadne substituované uvedeným spôsobom. Výhodnými príkladmi sú kondenzovanć bicyklické heteroarylové kruhové systémy (3.10) a (3.40) všeobecne znázomené taktoR je výhodne rovnako kvertemizovaný kondenzovaný heteroaryl, kde heteroatómy heteroarylového kruhu sú zvolené z l až 4 dusíkových atómov a prípadne substituovanć uvedeným spôsobom. Výhodnými príkladmi sú kvartemizované kondenzované heteroarylovć kruhy, prípadne substituované karboxysubstitucntom, typu (3.3.0),(3.40), (4.3.0) a (440). Vhodné príklady je možné zná zorníť takto c» 4 V V l N / f§/ Vx N-Hi, kde x 9 má dalej uvedený význam. N§/Ďalší výhodný príklad kvatemizovanej heteroaryl-Cj-Cň alkylovej skupiny je možné všeobecne zrnázorniť taktoje definovaný V patente US 4 952 397,Dalšími Výhodnými príkladmi kvatemizovaných heterocyklyl-Cl-Có-tioalkylovej skupiny, akojeR je výhodne heterocyklyl, kde heteroatóm alebo heteroatómy v heterocykle sú zvolené z 1 až 4 atómov kyslíka, dusíka alebo síry. Uvedený heterocyklylový zvyšok je okrem toho prípadne substituovaný jedným alebo viacerými uvedenými substituentmi. Výhodnými príkladmi takých substituentov sú substimované pyrolidinylové skupiny vzorca, kde R a Rfsú definované v patente US 4 921 852, US 4 963 543, US 4 463 544 a US 4 740 507, substituovanć deriváty prolínu, napríkladkde Rh je definované v patent US 4 880 344 alebo pyrazolidinylové substituenty, výhodnekde R je vodík, ternbutyldimetylsilyl alebo iná vhodná trisubstítuovaná silylová skupina -CO 1 CH 2-(4-nitrobenzyl), -CO 2 CH,CHCH 2.

MPK / Značky

MPK: C07D 463/00, C07D 205/08, C07F 7/18, C07D 477/00

Značky: 4-substituované, výroby, azetidinóny, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/30-278789-4-substituovane-azetidinony-a-sposob-ich-vyroby.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">4-Substituované azetidinóny a spôsob ich výroby</a>

Podobne patenty