Použitie inhibítorov Na+/H+ vymieňača na výrobu liečiva na liečenie a prevenciu ochorení spôsobených prvokmi

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Použitie inhibítorov Na+/H+ vymieňača z množiny zahrnujúcej 3-trifluórmetyl-5-N,N-dimetylaminobenzoylguanidín, 3-trifluórmetyl-4-(3-pyridyloxy)benzoylguanidín, 4-[4-(2-aminoetyl)fenoxy]-3-metylsulfonylbenzoalguanidín a ich farmaceuticky prijateľných solí na výrobu liečiva na liečenie a prevenciu ochorení spôsobených prvokmi.

Text

Pozerať všetko

(22) Dátum podania prihlášky 26. 8. 1998(24) Dátum nadobudnutia (5 l) Im Cl (2006) účinkov patentu l. 2. 2007 Vestník UPV SR č. 2/2007 A 61 K 31/155(31) Číslo priorimej prihlášky 197 37 463.8 A 511 33/00(32) Dátum podania prioritnej prihlášky 28. 8. 1997 ÚRAD (33) Krajina alebo regionálna PRIEMYSELNÉHO organizácia priority DE VLASTNÍCTVA (40) Dátum zverejnenia prihlášky 12. 3. 1999 SLOVENSKEJ REPUBLIKY Vestník ÚPV SR č. 03/1999(47) Dátum spristupnenia patentu verejnosti 3. l. 2007(62) Číslo pôvodnej prihlášky v pripade vylúčenej prihlášky(so) Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT(87) Číslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT i(72) Pôvodca Lang Hans Jochen, Dr., Hofheim, DEPoužitie inhibitorov Nal/H vymieňača z množiny zahrnujúcej 3-triiluórlnetyl-S-N,N-dimetylamínobenzoylguanidin,3-triiluónnetyl-4-(3-pyridyloxy)benzoylguanidin, 4-4-(2-aminoetyl)fcnoxy-3-metylsulfonylbenzoalguanidin a ich farmaceuticky prijateľných soli na výrobu liečiva na liečenie a prevenciu ochorení spôsobených prvokmi.Použitie inhibitorov NaVl-l vymieňača na výrobu liečiva na liečenie a prevenciu ochorení spôsobenýchVynález sa týka použitia definovaných inhibítorov Naľ/H na výrobu liečiva na liečenie a prevenciu ochorení,ktoré sú spôsobené prvokmi.inhibítory sodíkovo-vodíkového vymieňača (NHE-Natrium Hydrogen Exchanger) sú v priebehu posledných rokov charakterizované vpočetných preklinických štúdiách ako látky, ktoré sú pri nedostatočnom prekrvení srdca vhodné na ochranu srdcového tkaniva pred jeho zánikom. Ochrana srdcového tkaniva pomocou inhibítorov NHE zahŕňa všetky prejavy príhod vyvolaných nedostatočným prekrvením a to od porúch srdcového rytmu cez hyperkontrakciu srdcového svalu a dočasnú nefunkčnosť, až k odumretíu srdcového tkaniva a s tým spojeným poškodením. Mechanizmus účinku inhibítorov NHE spočíva v tom, že tieto inhibítory znižujú zosilnený prílív sodikových iónov, ku ktorému dochádza v nedostatočne prekrvených tkanivách V dôsledku vnútrobunkovćho okyslenia a následnej aktivácie sodíkovowodíkových vymieňačov. Vzhľadom na to, že sodíkový transport a vápnikový transport sú v tkanive cicavcov navzájom združené, zabráni sa tým tiež život ohrozujúcemu preťaženiu buniek vápnikom. Tento jedinečný mechanizmus sa špecificky vzťahuje najmä na srdcové tkanivo.Teraz sa prekvapujúco zistilo, že ďalej definované inhibítory NHE sú schopne usmrtit prvoky s patogénnym účinkom na človeka a zvieratá alebo sú schopne aspoň výrazne obmedzit schopnost prežitia prvokov, Preto sú deñnované inhibítory sodíkovo-vodíkového vymieňača samotne alebo v kombinácii s ďalšími skupinami účinných látok vhodne na liečenie ochorení, ktoré sú spôsobené prvokmi.Takto je predmetom vynálezu použitie inhibítorov Naľ/Hi vymieňača z množiny zahmujúcej S-trifluórmetyl-5-N,N-dimetylaminobenzoylguanidín, 3-trifluórmetyl-4-(3-pyridyloxy)benzoylguanidín, 4-4-(2-aminoetyl)fenoxy-3-metylsulfonylbenzoylguanidín aich farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiva na liečenie a prevenciu ochorení, ktoré sú spôsobené prvokmi.Vynález sa výhodne týka použitia definovaných inhibítorov Nai/Hľ vymieňača na výrobu liečiva na liečenie a prevenciu tropickej malárie.Vynález sa výhodne týka použitia definovaných inhibítorov Nai/H vymieňača na výrobu liečiva na liečenie a prevenciu trojdňovej malárie.Vynález sa výhodne týka použitia definovaných inhibítorov Naľ/H vymieňača na výrobu liečiva na liečenie a prevenciu štvordňovej malárie.Vynález sa výhodne týka použitia definovaných inhibítorov Nai/H vymieňača na výrobu liečiva na liečenie a prevenciu toxoplazmózy.Vynález sa výhodne týka použitia definovaných inhibítorov Naľ/H vymieňača na výrobu liečiva na liečenie a prevenciu kokcidiózy.Vynález sa výhodne týka použitia definovaných inhibítorov Naľ/i-l vymieňača na výrobu liečiva na liečenieVynález sa výhodne týka použitia definovaných inhibítorov Nai/l-Iľ vymieňača na výrobu liečiva na liečenie a prevenciu kryptosporidózy.Vynález sa výhodne týka použitia definovaných inhibítorov Naľ/H vymieňača na výrobu liečiva na liečenie a prevenciu Chargasovej choroby.Vynález sa výhodne týka použitia definovaných inhibítorov Naľ/H vymieňača na výrobu liečiva na liečenie a prevenciu kutánnej, viscerálnych alebo ďalších foriem leišmaniózy.Vynález sa výhodne týka použitia definovaných inhibítorov NaVl-l vymieňača na výrobu liečiva na liečenie aprevenciu ochorení zvierat infikovaných veterináme patogénnymi prvokmi.Definovane inhibítory NHE sú takto veľmi vhodné na liečenie tropickej malárie, ktorá je vyvolaná pôvodcom Plasmodíum falcipamm, na liečenie trojdennej malárie(terciány) vyvolanej pôvodcami Plasmodium vivax a Plas~ modíum ovale, na liečenie štvordňovej malárie (kvartány) vyvolanej pôvodcom Plasmodium malariae, ako aj na liečenie toxoplazmózy vyvolanej pôvodcom Toxoplasma gondi, kokcidiózy vyvolanej pôvodcom Isospara belli,črevnej sarcosporidózy vyvolanej pôvodcom Sarcocystis suihominis, kryptosporidózy vyvolanej pôvodcom Cryptosporídium parvum, Chargasovej choroby vyvolanej pôvod com Trypanosoma cruzi, kutánnej, viscerálnej alebo inej formy leišmaniózy, ako aj na liečenie zvierat, ktoré sa infikovali veterináme patogénnymi prvokmi, akými sú T heileria parva (pôvodca horúčky východného pobrežia pri hovädzom dobytku), Babesia begemina (pôvodca texaskej horúčky hovädzieho dobytka a byvolov), Babesia bovis (pôvodca európskej babeziózy hovädzieho dobytka, ako aj ba beziózy psov, mačiek a oviec), Sarcocystidae (pôvodca sarkocystózy oviec, hovädzieho dobytka a prasiat), Cryptasparidiidae (pôvodca kryptosporidózy hovädzieho dobytka a vtákov), Coccidia (pôvodca kokcidiózy králikov, hovädzieho dobytka, oviec, kôz a prasiat, najmä však sliepok a moriek).Pri liečení ochorení, ktoré boli spôsobené pre ľudí patogěnnymi a veterináme patogénnymi prvokmi, sa môžu inhibítory NHE podávať tak perorálne, ako aj parenterálne. Pritom sa inhibítory NHE používajú bud samostatne, alebo v kombinácii s ďalšími účinnými látkami. Vzhľadom na to,že pri definovaných inhibítoroch NHE ide o nový princíp účinku, sú výhodne použiteľné tiež kombinácie týchto inhibítorov s liečivami, ktoré už V minulosti boli použité na liečenie uvedených prvokmi spôsobených ochorení, pričom v tomto prípade je možné pozorovat priaznivý aditívne zosilnený účinok.Celkom mimoriadne sú inhibítory NHE vhodne na liečenie foriem malárie, najmä na liečenie tropickej malárie. V súčasnosti trpí maláriou asi 300 až 500 miliónov ľudí,pričom každých dvanásť sekúnd umiera na následky tejto infekčnej choroby jeden človek. Počet chorých na maláriu sa podľa všetkých výhľadov V ďalších rokoch ešte zvýši,nakoľko v súčasnosti stále chýba účinný spôsob boja proti malárii. Liečivá, ktore sa dlhodobo používali pri liečbe maIárie, už výraznou mierou stratili svoju účinnost. Pôvodca malárie, ktorým je prvok z rodu Plasmodíum, sa už stal proti zaužívanćmu spôsobu liečby rezistentný. Aby sa odvrátila hroziaca katastrofa, sú podľa Svetovej zdravotnej organizácie potrebne nové liečivá na preventívne a kurativ~ ne liečenie malárie. Pritom sa však vývoj nových liečivproti malárii ukázal ako veľmi ťažký, preto bolo prekvapujúce zistenie, že definované inhibítory sa ukázali účinne nielen proti chloroquin-senzitívnym, ale aj proti chloroqu 1 n-rezistentným lcmeňom Plasmodia falctparum. Popri až doteraz obvyklom liečení erytrocytového štádia pôvodcu malárie sa ukázalo výhodne s použitím definovaných inhibitorov NHE tiež liečenie skorej formy malárie usmrtenim pôvodcu už V pečení.Ďalej bude opísaná účinnost definovaných inhibitorov NHE proti prvokom.Kultivácia pôvodcu malárie Plasmodiumfalcrparum Erytrocytove štádium ľudského maláriového parazita Plat-medium fzlciparum sa kultivuje podľa Tragera aJensena (1976) vkultivačnom prostredí RPMI 1640 doplnenom L-glutamínom, 25 mM HEPES, 4 g/ml gentamycínom, 10 ľudským sérom a 5 ľudských erytrocytov. Kultúry sa uchovávali vPetriho miskách (l 0 ml vkaždej miske s priemerom 10 cm), pričom sa inkubovali pri teplote 37 °C v atmosfére tvorenej 92 dusíka 3 oxidu uhličitého a 5 kyslíka. Kultivačné prostredie sa denne menilo. Pri dosiahnutí parazitćmie maximálne 10 sa kultúry zriedili. Na synchronízáciu kultúr sa infikované erytrocyty premyli podľa Lambrosa a Vanderberga (1979) V 5 roztoku sorbítolu. Toto ošetrenie prežili iba krúžkove štádiá.Stanovenie hodnôt IC 50 pre jednotlivé definované inhibitory NHEPäťdesiatpercentné inhibične koncentrácie jednotlivých inhibitorov vztiahnuté na rast parazita Plasmodiumfalciparum sa merali na 96-jamkovej mikrotitračnej platni zabudovaním rádioaktivneho hypoxantinu podľa Desjardinsa a kol. (1979). V rámci tohto stanovenia sa parazity kultivovali vpriebehu 48 hodín trvajúceho úplného erytrocytového cyklu v prítomnosti jednotlivých definovaných inhibitorov NHE.Jednotlivé inhibítory sa rozpustili vDMSO apotom predbežne zríedili vo fyziologickom roztoku (150 mM NaCl). Na mikrotitračnej platni sa vytvoril rad zriedení inhibítorov NHE v 10-krát koncentrovaných 20 l alikvótoch. Potom sa do každej jamky pridalo 180 l suspenzie parazita v kultivačnom prostredí. Parazity sa nachádzajú v krúžkovom štádiu pri parazitémii rovnajúcej sa l . Mikrotitračne platne sa potom inkubujú počas 24 hodín. Na výmenu kultivačného média sa zkaždej jamky odoberie 150 l supernatantu aodobratý podiel sa nahradí novým 135 l podielom čerstvého kultivačného prostredia, ku ktorému sa dodatočne pridá 3 H-hypoxantin v množstve 1 Ci/ml. Koncentrácia jednotlivých inhibitorov NHE sa potom nastaví pridaním 10-krát koncentrovaných zásobných roztokov v 15 l alikvótoch. Po ďalšej 24 hodinovej inkubácii sa kultúry izolujú filtráciou cez tilter zo sklenených vlákien azabudovaná rádioaktivita sa odmeria. Percentuálna inhibícia inkorporácie trícia bola vztiahnutá na kontrolný pokus bez NHE-inhibítora. Hodnoty C 50 jednotlivých inhibitorov NHE sa odmerali pre chloroquinsenzitívny (HB 3) a chloroquin-rezistentný (Dd 2) kmeň. Získané výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.1. Použitie inhibitora NaVH vymieňača z množiny obsahujúcej A 3-trifluórmetyl-S-N,N-dimetylaminobenzoylguanidin, 3-trifluórmetyl-4-(3-pyridyloxy)benzoylguanidín, 4-4-(2-aminoetyl)fenoxy-3-metylsulfonylbenzoylguanidín a ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiva na liečenie a prevenciu ochorení spôsobených prvokmi.2. Použitie inhibitora Nai/H vymieňača podľa nároku l na výrobu liečiva na liečenie a prevenciu tropickej malárie.3. Použitie inhibitora NaVl-l vymieňača podľa nároku l na výrobu liečiva na liečenie a prevenciu trojdňovej maIárie.4. Použitie inhibitora NaVl-l vymieňača podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie a prevenciu štvordñovej malárie.5. Použitie inhibitora Nď/H vymieňača podľa nároku l na výrobu liečiva na liečenie a prevenciu toxoplazmózy.6. Použitie inhibitora Nal/H vymieňača podľa nároku l na výrobu liečiva na liečenie a prevenciu kokcidiózy.7. Použitie inhibitora Nď/H vymieňača podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie a prevenciu črevnej sarcosporidózy.8. Použitie inhibitora NaVH vymieňača podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie a prevenciu kryptosporidózy.9. Použitie inhibitora NaVl-i vymieňača podľa nároku l na výrobu liečiva na liečenie a prevenciu Chargasovej choroby.10. Použitie inhibitora NaVH vymieňača podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie a prevenciu kutánnych alebo viscerálnych, alebo aj ďalších foriem leišmaniózy.l 1. Použitie inhibitora NaVH vymieňača podľa nároku l na výrobu liečiva na liečenie a prevenciu ochorení zvierat infikovaných veterinárne patogénnymi prvokmi.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/155, A61K 31/455, A61P 33/00, A61K 45/00

Značky: prvokmi, výrobu, inhibítorov, ochorení, prevenciu, vymieňača, liečivá, použitie, spôsobených, liečenie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/3-285457-pouzitie-inhibitorov-na-h-vymienaca-na-vyrobu-lieciva-na-liecenie-a-prevenciu-ochoreni-sposobenych-prvokmi.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie inhibítorov Na+/H+ vymieňača na výrobu liečiva na liečenie a prevenciu ochorení spôsobených prvokmi</a>

Podobne patenty