Použitie (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3- pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu na výrobu lieku na liečbu vazospazmu koronárneho štepu

Číslo patentu: 285428

Dátum: 27.12.2006

Autori: Lehtonen Lasse, Papp Julius, Szecsi Janos

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Použitie (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3- pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu, známeho tiež ako levosimendan, alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečbu alebo prevenciu vazospazmu koronárneho štepu.

Text

Pozerať všetko

(22) Dátum podania prihlášky 29. 6. 2000(24) Dátum nadobudnutia (51) 1 m Ci (2006) účinkov patentu 4. 1. 2007 Vestník UPV SR č. 1/2007 A 61 K 31/50(31) Čislo prioritnej prihlášky 9915179.7 A 611 9/00(32) Dátum podania prioritnej prihlášky 29. 6. 1999 ÚRAD (33) Krajina alebo regionálna PRIEMYSELNÉHO organizácia priority GB VLASTNICTVA (40) Dátum zverejnenia prihlášky 2. 7. 2002 SLOVENSKEJ REPUBLIKY Vestník ÚPV SR č. 07/2002(47) Dátum spristupnenia patentu verejnosti 27. 12. 2006(62) Číslo pôvodnej prihlášky v prípade vylúčenej prihlášky(86) Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT PCT/FI 00/00592(87) Číslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT W 001/00211(54) Názov Použitie (-)-4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-J-pyridazinybfenylhydrazonopropándinitrilu na výrobu licku na liečbu vazospazmu koronárneho štepu(57) Anotácia Použitie (-)-4-(l ,4,5,6-(etrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)feny 1 hydrazonohoropándinitrilu, známeho tiež ako levosimendan, alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečbu alebo prevenciu vazospazmu koronámeho štepu.Predkladaný vynález sa všeobecne týka liečby alebo prevencie vazospazmu koronárneho štepu po bypasse srdcovej tepny. Konkrétne sa týka nového použitia levosimendanu.Doteraj ší stav technikyLevosimendan, ktorý je (-)-enantiomérom 4-(1,4,5,6,-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenylhydrazonopropán-dinitrilu a spôsob jeho prípravy je opísaný v patente EP 565546 BI. Levosimendan je účinný v liečbe zlyhania srdca a významne sa viaže V závislosti od kalcia k troponínu. Levosimendan je predstavovaný vzorcomHemodynaiaické účinky levosimendanu u človeka sú opísané v publikáciách Sundberg S. et al., Am J Cardiol l 99575 l 061-l 066 a Lilleberg J et al, J Cardiovasc Pharmacol l 99526 (Suppl. l) 863-869, 1995. Farmakokinetika levosimendanu u človeka po intravenóznom a perorálnom dávkovaníje opisaná vpublikácii Sansell EP. et al. J Cardiovasc Prahmacol l 99526 (Suppl.l), S 57-S 62, 1995. Použitie levosimendanu v liečbe ischémie myokarduje opisané vo W 0 93/21921. Klinické štúdie potvrdili prospešné účinky levosimendanu u pacientov so zlyhaním srdca.Ischemická choroba srdca (ICHS) je veľmi častá, najmä V skupinách vyššieho veku. Jedným z hlavných liečebných prostriedkov lCHS je chirurgický výkon na koronámych tepnách. V týchto prípadoch sa stáva problémom dostupnost intaktnej cievy a často sú štepy napinané, aby vytvorili anastomózy cez celú postihnutú oblast. Chirurgická manipulácia s cievnym štepom alebo jeho napínanie však môže vyvolávať vazospazmus, ktorý môže komplikovat prietok krvi do reperfundovaných oblastí. Niekedy je oklúzia spôsobená spazmom tak závažná, že musí byt uskutočnený emergentný chirurgický výkon, aby sa zabránilo infarktu myokardu.V súčasnosti nie sú k dispozicii účinné liečebné opatrenia pre vazospazmy koronámych tepien. V niektorých centrách sú používané antagonisty kalcia. Tie však môžu V dôsledku svojich negatívne inotropných vlastnosti znižovať srdcový výdaj a vyvolávať pooperačné srdcové zlyhanie. Pre pooperačnú liečbu pacientov, ktorí podstupujú bypass srdcových tepien, by boli veľmi užitočné lieky zabraňujúce vazospazrnom štepov.Bolo dokázané, že levosimendan je schopný zabránit vazospazmu koronámeho štepu po chirurgickom bypasse srdcovej tepny.Predmetom vynálezu je použitie (-)-4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)feny 1 hydrazonopropándinitrilu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na vý robu lieku na liečbu alebo prevenciu vazospazmu koronárneho štepu.Pri liečbe sa pacientovi podá účinné množstvo levosimendanu, pričom podanie môže byt uskutočnené enterálne,napríklad perorálne alebo rektálne, alebo parenterálne, napriklad intravenózn, alebo transdermálne. Účinné množstvo levosimendanu, ktoré má byt podané jedincovi, závisí od ochorenia, ktoré má byt liečené, spôsobu podania, veku,váhy a ochorenia pacienta. Levosimendan je všeobecne podávaný človeku v dennej dávke od asi 0,1 do 20 mg, prednostne od 0,2 do 15 mg, prednostnejšie od 0,5 do 10 mg,podávaný raz denne alebo rozdelené do niekoľkých dávok za deň V závislosti od veku, telesnej váhy a stavu pacienta. Levosimendan môže byt podávaný intravenóznou infúziou rýchlosťou typicky od asi 0,01 do 10 g/kg/min., typickejšie od asi 0,02 do 5 g/kg/min. Napríklad pri použití infúzie na 24 hodin je rýchlosť 0,05 až 0,2 tLg/kg/min. považovaná za vhodnú.Levosimendan môže byt podávaný pacientovi pred,počas alebo po bypassovej operácii. Podávanie levosimendanu prednostne začína napríklad intravenózne v infúznom rozpätí opísanom po dokončení koronámych bypassov po vyradení mímotelesriého obehu. V infúzii levosimendanu je pokračované prednostne počas skorého zotavovacieho obdobia, t. j. do času, kedy je pacient extubovaný, aby sa zabránilo vazospazmu koronámeho štepu.Levosimendan je formulovaný do dávkovacích foriem vhodných na liečbu alebo prevenciu vazospazmu koronárneho štepu s použitím princípov známych v odbore. Je podávaný sám osebe, alebo prednostne v kombinácii s vhodnými farmaceutickými excipientnými látkami vo forme tabliet, dražé, kapsúl, čapíkov, emulzií, suspenzii alebo roztokov, kde obsah aktívnej zlúčeniny v preparáte je od asi 0,5 do 100 na váhu. Zvolenie vhodných zložiek preparátu je rutinná prax osobám známym v odbore. .le zrejmé, že môžu byt tiež použité vhodné nosiče, rozpúšťadlá, zložky tvoriace gél, zložky tvoriace disperzie, antioxidačné látky, farbivá, sladiace látky, zvlhčujúce látky, zložky kontrolujúce uvoľňovanie a ďalšie zložky nonnálne používané na tomto technologickom poli.Na perorálne podanie tabletové formy zahmujú vhodné nosiče a excipientne látky napríklad laktózu, kukuričný škrob, magnézium stearát, kalcium fosfát a mastenec. Na perorálne podanie kapsulové formy zahmujú vhodné nosiče a excipientné látky napríklad laktózu, kukuričný Škrob,magnézium stearát a mastenec. Na perorálne preparáty pre kontrolované uvoľňovanie môžu byt použité zložky kontrolujúce uvoľňovanic. Typické zložky kontrolujúce uvoľňovanie zahmujú polyméry tvoriace hydroñlný gél, ako sú napríklad hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, karboxymetylcelulóza, kyselina alginová a ich zmesi rastlinné tuky a oleje zahrnujúce rastlinné stužene oleje,ako sú napríklad hydrogenovaný sójový olej, stužený ricinový olej alebo olej z ricinových semienok (predávaný pod komerčným názvom Cutina HR), olej z bavlníkových semienok (predávaný pod komerčným názvom Sterotex alebo Lubritab) alebo ich zmes estery mastných kyselín, ako sú napríklad triglyceridy nasýtených mastných kyselín alebo ich zmesi, napríklad glyceryl tristearáty, glyceryl rripalmitáty, glyceryl trimyristáty, glyceryl tribehenáty (predávaný pod komerčným názvom Compritol) a ester glyceryl palmitostearovej kyseliny.Tablety môžu byt pripravené zmiešaním aktívnej zložky s nosičmi a excipientnými látkami a stlačením praškovej zmesi do tabliet. Kapsuly môžu byt pripravené zmiešaním aktívnej zložky s nosičmi a excipientnými látkami a umiestnením práškovej zmesi do kapsúl, napríklad do tvrdých že SK 285428 B 6latinových kapsúl. Tableta alebo kapsula obsahuje typicky od asi 0,1 do 10 mg, typickejšie od 0,2 do 5 mg levosimendanu.Preparáty vhodne na intravenózne podanie, ako sú napríklad injekčné alebo infúzne preparáty, obsahujú sterilné izotonické roztoky levosimendanu a vehikula, prednostne vodné roztoky, Intravenózny infúzny roztok obsahuje typicky od 0,01 do 0,1 mg/ml levosimendanu.Soli levosimendanu môžu byt pripravené pomocou známych spôsobov. Fannaceuticky prijateľné soli sú užitočné ako aktívne lieky, ale prednostné soli sú soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín.Účinok levosimendanu k zabráneniu vazospazmu bol skúmaný na preparátoch ľudskej vnútomej mamárnej artérie (IMA) z koronámych bypassov (8 pacientov) na troch rôznych úrovniach vaskulameho tonu s použitím techniky izolovaných krúžkov. Je známe, že MA môže podliehať spazmom počas a po chirurgickom zákroku, najmä pri nízkom perfúznom tlaku (pri alebo menej ako 50 mm Hg).Kolmo na smer krvného toku bolo aplikované izometrické napätie počas 45 minút v orgánovom kúpeli obsahujúcom oxygenovaný Krebs-Henseleitov roztok (37 °C, pH 7,4). Veľkost napätia (v mN) bolo premenené na kváziekvivalentné tlakové hodnoty (23,46, a 92 mm Hg) podľa Laplaceovho zákona. lzolované krúžky IMA boli kontrahovane pomocou noradrenalinu (l-IO M) a pri kontrakciách v ustálenom stave bol kumulatívne pridaný levosimendan (0,3 a 0,6 M).Výsledky sú uvedené V tabuľke l. Výsledky ukazujú,že levosimendan zabraňuje vazospazmom štepu v klinicky relevantných submikromolámych koncentráciách a najmä pri klinicky nebezpečných nízkych hodnotách perfúzneho tlaku.Tabuľka l Učinok levosimendanu na vazospazmus koronámeho štepu pri rôznych transmurálnych tlakoch (nd neurčená)Tvrdá želatinová kapsula veľkosti 3 Levosimendan 2,0 mg Laktóza 198 mgF armaceutícký preparát vo forme kapsuly bol prípravený zmiešaním levosimendanu s laktózou a umiestnením práškovej zmesi do tvrdej želatínovej kapsuly.l. Použitie (-)-4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazínyl)fenylhydrazonopropándinítrilu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu lieku na liečbu alebo prevenciu vazospazmu koronámeho štepu.

MPK / Značky

MPK: A61P 9/00, C07D 237/00, A61K 31/50

Značky: štěpů, výrobu, pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu, lieku, liečbu, použitie, koronárneho, vazospazmu, 4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/3-285428-pouzitie-4-1456-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinylfenylhydrazonopropandinitrilu-na-vyrobu-lieku-na-liecbu-vazospazmu-koronarneho-stepu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3- pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu na výrobu lieku na liečbu vazospazmu koronárneho štepu</a>

Podobne patenty