Dihydrát pantoprazolu horečnatého, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie

Číslo patentu: 285105

Dátum: 24.05.2006

Autor: Kohl Bernhard

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Dihydrát horečnatej soli pantoprazolu, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie na liečenie porúch žalúdka alebo čriev.

Text

Pozerať všetko

PRIEMYSELNÉHO VLASTNÍCTVA SLOVENSKEJ REPUBLIKYČíslo prihlášky 236-2001 Dátum podania prihlášky 12. s. 1999Dátum nadobudnutia účinkov patentu 1. 6. 2006 Vestník UPV SR č, 6/2006Číslo prioritnej prihlášky 198 43 413.8 Dátum podania prioritnej prihlášky 18. 8. 1998 Krajina alebo regionálnaDátum zverejnenia prihlášky 11. 9. 2001 Vestnñ( UPV SR č. 09/2001Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT PCT/EP 99/05928Číslo zverejnenia medzinžuodnej prihlášky podľa PCT W 000/10995(73) Majiteľ ALTANA Pharma AG, Konstanz, DE(54) Názov Dihydrát pantoprazolu horečnatěho, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitieDihydrát horečnatej soli pantoprazolu, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie na liečenie porúchVynález sa týka nových soľných foriem aktívnej látky - pantoprazolu. Nové soľné formy sa môžu používať vo farmaceutickom priemysle na prípravu liekov.Pyridín-2-ylmetylsulfinyl-lH-benzimidazoly, ako sú napríklad opisané V EP-A-0005129, EP-A-0166287, EP-A-0174726 a EP-A-0268956, majú vzhľadom na ich inhibičné pôsobenie na Hľ/K ATP-ázu značný význam pri liečení chorôb, ktoré sú dôsledkom zvýšeného vylučovania žalúdočnej kyseliny. Príklady komerčne dostupných aktívnych látok z tejto skupiny sú 5-metoxy-Z-(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metylsulñnyl-H-benzimidazol (INN omeprazol), 5-diŕluórmetoxy-2-(3,4-dimetoxy-2-pyridinyl)metylsullinyl-lH-benzimidazol (INN pantoprazol), 2-3-metyl-4-(2-2,2-trifluóretoxy)-2-pyridinyl)metylsulfinyU-IH-benzimidazol (INN lansoprazol) a 2-4-(3-metoxypropoxy)-3-metylpyridín-2-ylmetylsulñnylł-1 H-benzimidazol (INN rabeprazol).Bežnou vlastnosťou uvedených pyridín-Z-ylmetylsulfinyl-lH-benzimidazolov je citlivosť týchto aktívnych látok na aciditu - ktorá je nakoniec nevyhnutná pre ich účinnost ktorá je vidiet v ich silnej tendencii rozkladať sa vneutrálnom a zvlášť kyslom prostredí, tvoria sa silne zafarbene rozkladné produkty.V minulosti bolo, napriek citlivosti pyridin-Z-ylmetylsullinyl-lH-benzimidazolov na aciditu, vynaložené značné úsilie ziskat stabilné a uskladniteľne orálne podávateľne formy, ktoré obsahujú tieto pyridín-Z-ylmetylsulñnyl-H-benzimidazoly. Teraz sa môžu získat takéto stabilné a uskladniteľné orálne podávateľné formy (napriklad tablety alebo kapsuly). Príprava týchto orálne podávateľných foriem je však pomeme komplikovaná a musí sa tiež dodržiavať istá opatmosť vzhľadom na balenie, aby tieto fonny podávania mali zodpovedajúcu stabilitu pri uskladnení aj za extrémnych podmienok uskladnenia (napríklad v trópoch pri vysokej teplote a vysokej atmosférickej vlhkosti).Medzinárodná patentová prihláška WO 97/41114 opisuje špecifický spôsob prípravy horečnatých solí pyridín-2-ylmetylsulñnyl-IH-benzimidazolov. Okrem toho je priprava horečnatej soli pantoprazolu tiež opisaná pomocou príkladu. Podľa uvedených údajov analýzy, pripravenou soľou je pantoprazol horečnatý v bezvodej forme.Teraz sa zistilo, že dihydrát horečnatej soli pantoprazolu má veľmi prekvapivé stabilitné vlastnosti, ktore ho robia zvlášť vhodnými na použitie v tuhej alebo orálne podávateľnej forme. Má veľmi významne zlepšené stabilitné vlastnosti v porovnaní s pantoprazolom samotným a V porovnaní s pantoprazolom sodným, seskvihydrátom (aktívna látková forma na trhu od 1994, Európsky patent 05 89981),alebo V porovnaní s monohydrátom pantoprazolu sodněhoTeda dihydrát pantoprazolu horečnatého je úplne stabilný počas 4 dní pri 90 °C a nemá takmer žiadne zafarbenie alebo rozklad, kým seskvihydrát a monohydrát pantoprazolu sodného sa zmení na hnedočervený za rovnaký čas pri tvorbe značných množstiev rozkladných produktov.Vynález sa teda týka dihydrátu horečnatej soli pantoprazolu (dihydrátu pantoprazolu horečnatého).Dihydrát pantoprazolu horečnatého sa môže používat na liečenie a prevenciu všetkých chorôb, ktoré sa považujú za liečiteľné alebo ktorým sa dá predchádzať použitím pyridín-Z-ylmetylsulfmyl-lH-benzimidazolov. Konkréme sa dihydrát pantoprazolu horečnatého môže používať na liečenie porúch žalúdka.Vzhľadom na jeho vlastnosti pri rozpúšťaní sú možnosti aplikácie dihydrátu pantoprazolu horečnatého predstaviteľné pre také spôsoby realizácie, kde sa doteraz robili zvláštne farmaceutické prípravky. Použitie dihydrátu pantoprazolu horečnatého je teda zvlášť vhodné tam, kde sa má medzi iným aktívna látka uvoľňovať a absorbovať počas relatívne dlhého času (pozri napríklad Európska patentová prihláška 0841903). Pomocou kombinácie horečnatej soli pantoprazolu so sodnou soľou sa môže pripraviť roztok tak,aby sa dosiahol určitý priebeh požadovanej hladiny aktivnej látky v krvi.Dihydrát pantoprazolu horečnatého sa pripravuje už známym spôsobom pomocou reakcie pantoprazolu alebo ľahko rozpustnej pantoprazolovej solí (naptiklad pantoprazolu sodného) s horečnatou soľou vo vode alebo V zmesiach vody s polárnymi organickými rozpúšťadlami (napriklad alkoholmi, výhodne etanolom alebo izopropanolom,alebo ketónmi, napríklad acetónom alebo butanónom).Vhodnými horečnatý/mi soľami, ktoré sa môžu používať podľa tohto spôsobu, sú napriklad chlorid, bromid, fluorid, jodid, mravčan, octan, propionát, siran, glukonát alebo uhličitan horečnatý. Alkoxidy horečnaté (napríklad metoxid, etoxid, (izo)propoxid, butoxid, hexoxid alebo fenoxid horečnatý), alebo hydroxid horečnatý môžu tiež reagovat s pantoprazolom alebo pantoprazolom sodným vo vodnom prostredi.3,85 kg (8,9 mol) seskvihydrátu pantoprazolu Na 5 ~difluónnetoxy-2-3,4-dimetoxy-2-pyridinylmetylsulñnyH-IH-benzimidazolid sodný, seskvihydrát sa rozpustil pri 20 až 25 °C V 38,5 l čistenej vody V premiešavanej nádobe. Roztok l,0 kg (4,90 mol) hexahydrátu chloridu horečnatého V 8 l čistenej Vody sa pridal za premiešavanía pri 20 až 30 C V priebehu 3 až 4 hodin. Po premiešavaní počas ďalších 18 hodin sa vyzrážaná tuhá látka odcentrifugovala, premyla sa s 23 l čistenej vody, premiešavala sa pri 20 až 30 °C počas 1 až 2 hodín v 35 l čistenej vody, znova sa centrifugovala a premyla sa znova s 30 až 50 1 čistenej vody. Tuhý produkt sa vysušil pri 50 C za vákua 3 až 5 kPa(30 až 50 mbar), kým sa nedosiahol obsah zvyškovej vody 4,8 hmotnostného. Produkt sa potom pomlel.Látka z názvu tohto príkladu sa získala ako biely až béžový prášok, ktorý sa používa priamo na ďalšie farmaceuticke spracovanie.Výťažok 3,40 kg (90 teoretických) obsah vody 4,5 až 4,6 hmotnostných teplota topenia 194 až 196 °C s rozkladom.Altematívne sa látka z názvu tohto príkladu môže vyrobit použitím zmesi organických rozpúšťadiel s vodou. Na tento účel sa seskvihydrát pantoprazolu Na rozpustil v organickom rozpúšťadle pri 50 až 60 °C. Kvapka po kvapke sa pridalo 0,5 mol ekvivalentov horečnatej soli (napríklad hexahydràtu chloridu horečnatého), rozpustené vo vode a roztok sa ponechal ochladit za premiešavania. Vyzrážaná tuhá látka sa odfiltrovala, premyla sa so zodpovedajúcim organickým rozpúšťadlom a vysušil sa za vákua pri 50 °C do konštantnej hmotnosti. Látka z názvu tohto príkladu sa získala ako bezfarebný prášok. Príklady rôznych rozpúšťadiel sú uvedené v nasledujúcej tabuľke l.pantoprazol organické teplota obsah Na, seskvi- rozpúš- topenia vod y hydrát ťadlo C V ° lZ°P° 196 až 4,4 až 50 g panol m 4 5 300 ml izopro 50 g panol 120 4,3Altemativne sa látka z názvu tohto prikladu môže vyrobit reagovaním pantoprazolu so zásaditou horečnatou soľou, ako napriklad metylát horečnatý, napriklad nasledujúcim spôsobom 90 g pantoprazolu sa rozpustilo v 700 ml 2-propanolu pri 60 až 70 °C. Pridalo sa 13,4 g (0,5 mol) tuhého metylátu horečnatého, roztok sa ponechal ochladit za premiešavania a preñltroval sa. Po pridaní 36 ml vody sa vytvorená kryštalická tuhá látka odfiltrovala, premyla sa vodou a vysušila sa za vákua pri 50 °C do konštantnej hmotnosti. Látka z názvu tohto príkladu s teplotou topenia 194 až 196 °C (obsah vody 4,8 hmotnostného) sa získala ako béžová tuhá látka.2. Farmaceutický prostriedok, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že obsahuje dihydrát pantoprazolu horečnatćho spolu s obvyklými pomocnýrni látkami.3. Kombinovaný farmaceutický prostriedok, v y značujúci sa tým, žeakoúčinnúlátkuobsahuje dihydrát pantoprazolu horečnatého a seskvihydrát pantoprazolu sodného.4. Kombinovaný farmaceutický prostriedok, v y značujúci sa tým, žeako účinnúlátku obsahuje dihydrát pantoprazolu horečnatého a seskvihydrát pantoprazolu sodného vhmotnostnom pomere vzhľadom na pantoprazol 10 hmotnostných dihydrátu pantoprazolu horečnatého a 90 hmotnostných seskvihydrátu pantoprazolu sodného až 90 hmotnostných dihydrátu pantoprazolu horečnatého a 10 hmotnostných seskvihydrátu pantoprazolu sodného.5. Kombinovaný farmaceutický prostriedok, v y značujúci sa tým, že ako účinnúlátku obsahuje dihydrát pantoprazolu horečnatého a seskvihydrát pantoprazolu sodného v hmotnostnom pomere vzhľadom na pantoprazol 25 hmotnostných díhydrátu pantoprazoluhorečnatého a 75 hmotnostných seskvihydrátu pantoprazolu sodného až 75 hmotnostných dihydrátu pantoprazolu horečnatého a 25 hmomostných seskvihydrátu pantoprazolu sodného.6. Kombinovaný farmaceutický prostriedok, v y značujúci sa tým, že akoúčinnúlátku obsahuje dihydrát pantoprazolu horečnatého a seskvihydrát pantoprazolu sodného v hmotnostnom pomere vzhľadom na pantoprazol 40 hmotnostných dihydrátu pantoprazolu horečnatého a 60 hmotnostných seskvihydrátu pantopra~ zolu sodného až 60 hmotnostných dihydrátu pantoprazolu horečnatého a 40 hmomostných seskvihydrátu pantoprazolu sodného.7. Kombinovaný farmaceutický prostriedok, v y značujúci sa tým, že obsahuje dihydrát pantoprazolu horečnatého a seskvihydrát pantoprazolu sodného v hmotnostnom pomere vzhľadom na pantoprazol 50 hmotnostných dihydrátu pantoprazolu horečnatého a 50 hmotnostných seskvihydrátu pantoprazolu sodného.8. Dihydrát pantoprazolu horečnatého na použitie na liečenie porúch žalúdka alebo čriev.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/4427, C07D 401/00

Značky: použitie, pantoprazolu, dihydrát, prostriedok, horečnatého, obsahom, farmaceutický

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/3-285105-dihydrat-pantoprazolu-horecnateho-farmaceuticky-prostriedok-s-jeho-obsahom-a-jeho-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Dihydrát pantoprazolu horečnatého, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie</a>

Podobne patenty