Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Je opísaný spôsob prípravy omeprazolu reakciou 5-metoxy-2-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyltio]-1H- benzimidazolu s kyselinou peroxyoctovou v dvojfázovom prostredí vody a chlórovaného organického rozpúšťadla, pri zásaditom pH, následnom oddelení vodnej a organickej fázy po reakcii a izolácii omeprazolu z organickej fázy.

Text

Pozerať všetko

m) SK PATENTOVY sms 283 805(22) Dátum podania prihlášky 9. 9. 1996(24) Dátum nadobudnutia (51) ľnľ- c účinkov patentu 3. 2. 2004 Vestník UPV SR o 2/2004 C 07 D 401/12(31) Číslo prioritnej prihlášky C 0713 45/04(32) Dátum podania prioritnej prihlášky ÚRAD (33) Krajina alebo regionálna PRIEMYSELNÉHO organizácia priority VLASTNICTVA (40) Dátum zverejnenia prihlášky 11. 2. 1999 SLOVENSKEJ REPUBLIKY Vestník ÚPV SR č. 02/1999(47) Dátum sprístupnenia patentu verejnosti 12. 1. 2004(so) Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT(87) Číslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT(54) Názov Spôsob prípravy omeprazoluJe opísaný spôsob prípravy omeprazolu reakciou S-metoxy-2-(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyltio-I H-benzimidazolu s kyselinou peroxyoctovou v dvojfázovom prostredí vody a chlorovanćho organického rozpúšťadla, pri zásaditom pl-I, následnom oddelení vodnej a organickej fázy po reakcii a izolácii omeprazolu z organickej fázy.Vynález rieši spôsob prípravy farmaceutickej substancie 5-metoxy-2-(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metylsulñnyl-lH-benzimidazolu, ktorý je známy pod generickým názvom omeprazol.Podľa švédskeho patentu SE 4231 sa omeprazol pripravuje oxidáciou 5-metoxy- 2-(4-metoxy-3,S-dimetyl-Z-pyridinyl)-metyltio-1 H-benzimidazolu, (ďalej označovaný ako zlúčenina I) s kyselinou m-chlórperoxybenzoovou.Vo svetovom patente WO 91/18895 je opísaná vylepšená metóda prípravy omeprazolu oxidáciou zlúčeniny I opäť s kyselinou m-chlórperoxybenzoovou, ale v zásaditom prostredí, Aj v ďalších patentoch je opísaná priprava omeprazolu oxidácíou zlúčeniny l s rôznymi oxidačnými činidlami.V európskom patente EP 484 265 sa opisuje príprava omeprazolu oxidáciou zlúčeniny l s peroxidom vodíka za prítomnosti molybděnových solí ako katalyzátorov. Európsky patent EP 302 720 patentuje prípravu omeprazolu oxidáciou zlúčeniny l s peroxidom vodíka pri použití vanádiových katalyzátorov. Britský patent GB 2 239 453 opisuje prípravu omeprazolu fotochemickou oxidáciou zlúčeniny l. Ďalšími spôsobmi prípravy omeprazolu je oxidácia zlúčeniny l peroxyñalátom horečnatým opisaná V európskom patente EP 533 264 a oxidácia jodozobenzenom, resp. jodozotoluénom opisaná v španielskom patente ES 539 793. Španielsky patent ES 543 816 opisuje prípravu omeprazolu oxidáciou zlúčeniny l s práškovou kyselinou m-chlórperoxybenzoovou.Nevýhodou týchto spôsobov prípravy omeprazolu je, že pripravený omeprazol je znečistený východiskovou látkou a pri reakciách vznikajú rôzne vedľajšie produkty, z nich najmä 5-metoxy-2-(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyljsulfonylj-lH-benzimidazol, ako produkt následnej oxidácie omeprazolu.Spomenuté nevýhody odstraňuje spôsob prípravy omeprazolu podľa vynálezu, ktorý rieši reakciu 5-metoxy-2-(4-metoxy-3,S-dimetyl-Z-pyridinyl)-metyltio-1 H-benzimidazolu (zlúčenina I) s kyselinou peroxyoctovou v dvojfázovom prostredí vody a chlorovaného organického rozpúšťadla, pri zásaditom pH, následnom oddelení vodnej a organickej fázy po reakcií a izolácii omeprazolu z organickej fázy.Kyselina peroxyoctová sa používa v množstve 0,8 až 2,0 molárnych ekvivalentov k zlúčenine l.Počas reakcie sa pH reakčnej zmesi udržuje v rozmedzí 7, až 9,5.Najvýhodnejšie je však pracovať pri hodnote pH v rozmedzí 8,0 až 8,5.Teplota reakčnej zmesi sa počas reakcie udržuje v rozmedzí 0 až 25 °C.Ako chlorované organické rozpúšťadlo sa môže použit dichlórmetám, chloroform alebo dichlóretán. Najvýhodnejšie je použiť dichlórmetán.Po skončení reakcie sa organické a vodná fáza oddelí a z organickej fázy sa izoluje omeprazol.Výhodou postupu podľa vynálezu je, že omeprazol sa izoluje z organickej fázy po reakcii a kyselina octová vznikajúca počas reakcie z peroxyoctovej kyseliny zostava vo vodnej fáze.Hlavnou výhodou postupu podľa vynálezu je, že pripravený omeprazol je vysokej čistoty a obsahuje len veľmi malé množstvo východiskovej látky a ťažko odstrániteľnej sulfónovej nečistoty 5-metoxy-2-(4-me 1 oxy-3,5-dimetyl-2-pyrídinyl)-metylsulfonylj-lH-benzimidazolu.V ďalšom je vynález opísaný v príkladoch uskutočnenia bez toho, že by sa na tieto obmedzoval.3,29 g (0,01 mol) 5-metoxy-2-(4-metoxy-3,5-dimetylZ-pyridinyD-metyltioj-lH-benzimidazolu sa rozpustí v 50 m 1 dichlórmetanu a pH sa upraví na 8,0 až 8,5 prídavkom vodného roztoku uhličitanu sodnćho. Potom sa prikvapká 3,46 g (0,01 mol) kyseliny peroxyoctovej pri teplote reakčnej zmesi O až 5 C a pH sa udržuje prídavkom vodného roztoku uhličitanu sodného medzi 8,0 až 8,5. Reakčná zmes sa mieša 120 minút. Potom oddelíme dichlórmetánovú vrstvu, ktorú premyjeme vodou a soľankou, vysušíme síranom sodným a zahustíme na vákuoveí odparke do sucha. Získame 3,27 g (94,8 ) omeprazolu.3,29 g (0,01 mol) 5-metoxy-2-(4-metoxy-3,S-dimetyl 2-pyridinyl)-metyltio-lH-benzimidazolu sa rozpustí v 50 ml chloroformu a pH sa upraví na 7,1 až 7,6 prídavkom vodného roztoku uhličitanu sodnćho. Potom sa príkvapká 2,76 g (0,008 mol) kyseliny peroxyoctovej pri teplote reakčnej zmesi 20 až 25 °C a pH sa udržuje prídavkom vodného roztoku uhličitanu sodného medzi 7,1 až 7,6. Reakčná zmes sa mieša 120 minút. Potom oddelíme CHOTOÍĎHTIOVÚ vrstvu, ktorú premyjeme vodou a soľankou, vysušíme síranom sodným a zahustíme na vákuovej odparke do sucha. Získame 2,58 g (74,8 ) omeprazolu.3,29 g (0,01 mol) 5-metoxy-2-(4-metoxy-3,S-dimetyl 2-pyridinyl)-metyltio-IH-benzimidazolu sa rozpustí v 50 ml dichlóretánu a pH sa upraví na 9,0 až 9,5 prídavkom vodného roztoku uhličitanu sodnćho. Potom sa prikvapká 6,92 g (0,02 mol) kyseliny peroxyoctovej pri teplote reakčnej zmesi 5 až 10 °C a pH sa udržuje prídavkom vodného roztoku uhličitanu sodného medzi 9,0 až 9,5. Reakčná zmes sa mieša 120 minút. Potom oddelíme dichlóretánovú vrstvu, ktorú premyjeme vodou a soľankou, vysušíme síranom sodným a zahustíme na vákuovej odparke do sucha. Získame 2,76 g (80,1 ) omeprazolu.3,29 g (0,01 mol) 5-metoxy-2-(4-metoxy-LS-dimetyl 2-pyridinyl)-metyltio-1 H-benzímidazolu sa rozpustí v 50 m 1 dichlórmetánu a pH sa upraví na 8,0 až 8,5 prídavkom vodného roztoku uhličitanu sodnćho. Potom sa prikvapká 3,81 g (0,01 lmol) kyseliny peroxyoctovej pri teplote reakčnej zmesi 10 až 15 °C a pH sa udržuje prídavkom vodného roztoku uhličitanu sodnćho medzi 8,0 až 8,5. Reakčna zmes sa mieša 120 minút. Potom oddelíme dichlórmetánovú vrstvu, ktorú premyjeme vodou a soľankou, vysušíme síranom sodným a zahustíme na vákuovej odparke do sucha. Získame 3,15 g (90,2 ) omeprazolu.Omeprazol sa používa vo farmaeeulíckom priemysle ako farmaceutická substancia v humánnej medicine.l. Spôsob prípravy omeprazolu, v y z n a č u j ú e i s a tý m , že reaguje S-metoxy-Z-(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyrídinyD-metyltio-lI-l-benzimidazol (zlúčenína l) s kyselinou peroxyoctovou v dvojfázovom prostredí vody a chlorovaného organickćho rozpúšťadla, pri zásaditom pH, následnom oddelení vodnej a organickej fázy po reakcií a izolácii omeprazolu z organickej fázy.2. Spôsob prípravy podľa nároku l, v y z n a č u j ú c i s a tý m , že sa použije 0,8 až 2,0 molámych ekvivalentov kyseliny peroxyoctovej k zlúčenine l.3. Spôsob podľa nárokov l a 2, v y z n a č uj ú ci s a tý m , že zásadíte pH reakčnej zmesi sa udržuje počas reakcie v rozmedzí pH 7,1 až 9,5.4. Spôsob podľa nárokov 1 až 3, v y z n a č u j ú c í s a t ý m , že teplota reakčnej zmesí sa udržuje v rozmedzí 0 až 25 °C.5. Spôsob podľa nárokov l až 4, v y z n a č uj ú c i s a t ý m , že ako chlorovane organické rozpúšťadlo sa použije dichlórmetán, chloroform alebo dichlóretàn.

MPK / Značky

MPK: C07D 401/12, C07B 45/04

Značky: přípravy, omeprazolu, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/3-283805-sposob-pripravy-omeprazolu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy omeprazolu</a>

Podobne patenty