Spôsob prípravy enantiomérne čistých esterov kyseliny (+)- a (-)-tropovej

Číslo patentu: 283793

Dátum: 29.12.2003

Autor: Banholzer Rolf

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Prekurzory anticholinergicky účinných kvartérnych zlúčenín sa môžu syntetizovať z opticky aktívnej kyseliny tropovej acetyláciou, premenou na chlorid kyseliny, reakciou s aminoalkoholmi, ktoré majú vzorec (I), deacetyláciou a izoláciou reakčného produktu.

Text

Pozerať všetko

(22) Dátum podania prihlášky 29. 4. 1996 7.(24) Dátum nadobudnutia (Sl) Im C 1 účinkov patentu 8. 1. 2004 Vesmík ÚPV SR as. 1/2004 C 071) 451/10(31) Číslo prioritnej prihlášky 195 15 625.0 C 0713 451/14(32) Dátum podania priorítnej prihlášky 28. 4. 1995 ÚRAD (33) Krajina alebo regionálna PRIEMYSELNÉHO organizácia priority DE VLASTNÍCTVA (40) Dátum zverejnenia prihlášky 4. 3. 1998 SLOVENSKEJ REPUBLIKY Vestník ÚPV SR č. 03/1998(47) Dátum sprístupnenia patentu verejnosti 29. 12. 2003(62) Číslo pôvodnej prihlášky v prípade vylúčenej prihlášky(86) Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT PCT/EP 96/01779(87) Číslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT W 096/33996(73) Majiteľ BOEHRINGER INGELHEIM KG, Ingelheim am Rheín, DE(54) Názov Spôsob prípravy enantiomérne čistých eslterov kyseliny ()- a (-)-tropovej(57) Anotácia Prekurzory anticholinergicky účinných kvartémych zlúčenín sa môžu syntetizovať z opticky aktívnej kyseliny tropovej acetyláciou, premenou na chlorid kyseliny, reakciou s H.0 R.N Qaminoalkoholmí, ktoré majú vzorec (l), deacetylácíou aVynález sa týka spôsobu, ktorým sa pripravia estery kyseliny ()- a (-)-tropovej s vysokým stupňom čistoty a s dobrými výťažkami.Doteraj ší stav technikyProblém syntetickej prípravy enentiomérne čistých esterov kyseliny ()- a (-)-tropovej nie je doteraz uspokojivo vyriešený. Enantioméma separácia racemických esterov kyseliny tropovej často naráža na neočakávane experimentálne problćmy a vo všeobecnosti sa nedá vykonať. Platí to najmä na vyššie substituovanć homológy a analógy atropínu, ako je izopropýlnoratropín, prekurzor komerčného výrobku ipratropiumbromidu.Bežná syntćza esterov kyseliny tropovej podľa l. Mamlocka a R. Wolffensteina (Ber. D. Chem. Ges. 41, 731(1908, pri ktorej reaguje chlorid O-acetyltropovej kyseliny s hydrochloridom tropínu neposkytuje uspokojivě výsledky, možno pre zlú rozpusmosť hydrochloridu tropínu. Uvedený spôsob nebol použitý na opticky aktívnu kyselinu tropovú.Uvedený spôsob je spomý, pretože ľahko môžu prebiehať vedľajšie reakcie. Platí to v zásaditých podmienkach,kde je nebezpečie eliminácie vody, zatial čo na druhej strane použitie solí aminoalkoholov, ktoré sú zvyčajne zle rozpustné, vyžaduje zvýšené teploty, ktore však môžu viesť k tvorbe hlboko rozštiepených vedľajších produktov treba poznamenať, že najmä k vzniku dehydratovaných zlúčenínTeraz bolo zistené, že v podstate enantiomérne čisté estery kyseliny ()- a (-)-tropovej s aminoalkoholmi, ktoré majú vzorecR znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú CM-alkylovú skupinu, môžu byť neočakávateľne pripravené(a) acetyláciou zodpovedajúcej opticky aktívnej kyseliny tropovej,(b) premenou výslednej O-acetyltropovej kyseliny s tionylchloridom na chlorid kyseliny,(c) reakciou naposledy uvedeného v inertnom rozpúšťadle pri teplote okolia, voliteľne s prídavkom nadbytku oxidu hlinitého, s metánsulfonátom aminoalkoholu so vzorcom(d) deacyláciou výslednej zlúčeniny účinkom silnej kyseliny a(e) izoláciou získaného opticky aktívneho esteru kyseliny tropovej.()- a (-)-Tropová kyselina, vyžadovanà ako východiskový materiál, sa môže získať z D,L-tropovej kyseliny najprvprípravou soli s opticky aktívnou zásadou spôsobom, známym per se a niekoľkonásobnou rekryštalizáciou tejto soli. Vhodnou zásadou môže napriklad byť (-)-chinín a rozpúšťadlom pri kryštalizácii môže byť etanol. Týmto spôsobom pripravená ()-tropová kyselina má čistotu 99,8Reakcia podľa bodu (a) sa výhodne uskutoční pri teplote okolia a reakcia podľa bodu (b), ktorá sa uskutoční ihneď po prvej reakcii sa výhodne vykoná pri teplote okolia alebo pri mierne zvýšenej teplote bez izolácie acetylovanej kyseliny ako medziproduktu.Stupeň (c) nastáva v priebehu niekoľkých dní, keď reaguje metánsulfonát zlúčeniny so vzorcom (I) v inertnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, pri teplotách medzi 0 °C a približne 30 °C, výhodne pri teplote okolia, za miešania, pričom sa môže použiť nadbytok oxidu hlinitého na viazanie kyseliny. Po odstránení rozpúšťadla za zniženćho tlaku sa zvyšok môže priamo ďalej spracovať.V stupni (d) sa dosiahnu priaznivé výsledky, ak sa deacylácia vykoná so zriedeným vodným roztokom anorganickej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, s koncentráciou 2 až 20 , výhodne 3 až l 0 -nou, pri teplote miestnosti. Napríklad s 5 -nou kyselinou chlorovodíkovou sa dosiahne úplná reakcia v priebehu 2 dní.Reakčný produkt sa môže izolovať ako voľna báza(stupeň (e zamiešaním kysleho reakčného roztoku do nadbytku zriedeného (napríklad 20 -eho) roztoku hydroxidu sodnćho alebo do vodného roztoku uhličitanu alkalického kovu a odfiltrovanlm zrazeniny kryštalickćho produktu. Môže sa pracovať pri teplotách medzi - l 5 až 50 °C výhodne sa použije roztok uhličitanu sodnćho pri približne 20 °C. Soli, napríklad zodpovedajúce hydrochloridy sa môžu ľahko pripraviť z voľnej bázy pridaním stechiometrického množstva éterového roztoku kyseliny chlorovodíkovej k roztoku bázy, napriklad v prostredí metylénchloridu.Estery pripravené týmto spôsobom obsahujú viac ako 99 čistej opticky aktívnej zlúčeniny, za predpokladu, že východisková kyselina bola dostatočne čistá.Opticky aktívne estery, ktoré sa môžu pripraviť podľa tohto vynálezu sú vhodnými medziproduktmi na prípravu zodpovedajúcich anticholinergických kvartérnych zlúčenín,ako sú príslušné metobromidy alebo metometánsulfonáty,ktoré možno použiť napríklad ako látky na liečbu astmatických ochorení alebo obštrukčných chorôb dýchacieho traktu.Uvedené kvartćme zlúčeniny sa môžu pripraviť bežnými spôsobmi bez racemizácie.Reakcia podľa tohto vynálezu sa v ďalšom texte vysvetľuje podrobnejšie v príkladoch, pričom reakčné podmienky podľa tohto vynálezu nie sú obmedzené na uvedene údaje.(a) 13,3 g (-)-tropovej kyseliny sa za miešania pri teplote miestnosti pridá do 31,4 g chloridu kyseliny octovej v priebehu jednej hodiny vznikne číry roztok. Po ďalšej hodine je reakcia podľa analýzy chromatografiou v tenkej vrstve (TLC) celkom ukončená. Potom sa k roztoku (-)-acetyl-tropovej kyseliny v priebehu 30 minút po kvapkáchpridá 47,5 g tionylchloridu. Roztok sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, potom ešte hodinu pri 50 °C. Po odparení pri 35 °C za zníženého tlaku sa získa zvyšok v 0 fonne hnedkastej kvapaliny, akym -87,8 (c 0,5 V chloroforme). Prítomnosť vyžadovanej zlúčeniny sa môže potvrdiť spektroskopicky.(b) 7,26 g (0,0275 molu) N-izopropylnonropínmetánsulfonátu a 6,20 g (0,0275 molu) produktu, pripraveného v bode (a) sa mieša v 45 ml metylénchíoridu pri teplote okolia. Po siedmich dňoch sa reakčný roztok odparí za zníženého tlaku pri 30 °C. Zvyšok (16,9 g) sa použije v ďalšom stupni prípravy bez ďalšieho spracovania.c) 11,1 g produktu, pripravenćho v stupni (b) sa rozpustí v 60 ml 5 Vy-nej kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa mieša počas 2 dní pri teplote okolia. TLC preukázala kvantitatívnu deacyláciu. Reakčný roztok sa powm dva razy extrahoval s malým množstvom dietyléteru, éter sa za zníženého tlaku odparil do úplného odstránenia. Do roztoku sa potom zamiešal nadbytok 20 Vo-ného vodného roztoku uhličitanu sodnćho, čím sa vylúčil kryštalický produkt. Produkt sa odflltroval a premyl studenou vodou až odobratá časť tiltrátu mala iba slabo zásaditú reakciu. Potom sa produkt rozpustil V metylćnchloride. Po vysušení nad síranom sodným sa rozpúšťadle oddestilovalo za zníženeho tlaku a zvyšok sa rekryštalizoval z prostredia acetonitrilu. Získali sa biele kryštály s teplotou topenia 131 °c, (ram -19,1 (c 1 y etanole). Na prípravu hydrochloridu sa roztok bázy v metylénchloride nechal zreagovať so stechiometrickým množstvom éterového roztoku chlorovodika. Po rekryštalizácii produktu z etanolu a acetonitrilu sa získal hydrochlorid Nizopropylnortropínesteru (-)-tropovej kyseliny vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 214 až 21 s °c. (aD 2 ° -27,8 (c l vo vode). Optická čistota produktu bola 99,8 . Prítomnosť vyžadovanej zlúčeniny sa potvrdila prvkovou analýzou a spektroskopicky.Na získanie metobromidu sa vykonala kvarternizácia napríklad reakciou s metylbromidom v prostredí metylénchloridu/acetonitrilu pri teplote okolia. Získali sa biele kryštály (výťažok 75,2 teoretickćho výťažku, teplota topenia produktu 238 až 242 °C bola spojená s rozkladom). oD 2 ° -24,5 (cl vo vode) optická čistota 99,5 . Prítomnosť vyžadovanej zlúčeniny sa potvrdila prvkovou analýzou a spektroskopicky.Vychádzalo sa z ()-tropovej kyseliny, ktorá sa môže získať racemátovým štiepením z D,L-tropovej kyseliny s(-)-chinínom, ehm 73,l (c l v etanole, optická čistota 99,8 ). V nadpise uvedená zlúčenina sa pripraví obdobne ako v príklade l vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 2 l 4 až 217 °C, ktoré je spojené s rozkladom,uD 2 ° 27,8 (c l vo vode). Výťaxžok bol 55,7 teoretickćho výťažku. Prítomnosť vyžadovanej zlúčeniny sa potvrdila opäť prvkovou analýzou a speklroskopicky.Rovnakou reakciou ako v príklade l sa pripravená zlúčenina premenila na metobromid teplota topenia 238 až 241 °C (s rozkladom), aZ° 25,3 (c 1 vo vode).Pri reakcii O-acetyltropovej kyseliny so zlúčeninami (I) sa dosahovali výťažky medzi 60 a 70 , ak reakcia prebiehala pri teplote miestnosti počas niekoľkých dní. Podobne výsledky, ako V reakčnom prostredí metylénchloridu sa dosiahnu napríklad aj v prostrediach dimetylformamidu alebo acetonitrilu.1. Spôsob prípravy enantiomérne čistých aminoalkoholových esterov ()- a (-)-tropovej kyseliny, kde sa na aminoalkohol všeobecného vzorca (I)R znamená. nerozvetvenú alebo rozvetvenú CM-alkylovú skupinu,pôsobí chloridom kyseliny O-acetyltropovej, pripraveným(a) acetyláciou príslušnej opticky aktívnej kyseliny tropovej, za vzniku kyseliny O-acetyltropovej a(b) následnou konverziou kyseliny O-acetyltropovej použitím tionylchloridu na chlorid kyseliny, v y z n a č u júci sa tým,že(c) na chlorid kyseliny O-acetyltropovej sa pri teplote okolia a v inertnom rozpúšťadle pôsobí metánsulfonátovou soľou aminoalkoholu všeobecného vzorca (l),(d) výsledná zlúčenina sa deacetyluje účinkom silnej kyseliny, a izoluje sa výsledný opticky aktívny ester kyseliny tropovej.2. Spôsob podľa nároku l, vyzn a č uj ú ci sa t ý m , že sa reakcia uvedená V bode (c) vykoná za prítomnosti nadbytku oxidu hlinitého.3. Spôsobpodľanároku Lvyznačuj úci sa t ý m , že sa opticky aktívny ester kyseliny tropovej uvedený v bode (e) vyzráža z kyslćho roztoku použítím vodného roztoku uhličitanu sodnćho.4. Spôsob podľa nárokov l až 3, v y z n a č uj ú ci s a tý m , že sa ako zlúčenina vzorca (I) použije N-izopropylnortropínmetánsulfonát.

MPK / Značky

MPK: C07D 451/10, C07D 451/14

Značky: esterov, čistých, přípravy, kyseliny, spôsob, enantiomérne, tropovej

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/3-283793-sposob-pripravy-enantiomerne-cistych-esterov-kyseliny-a-tropovej.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy enantiomérne čistých esterov kyseliny (+)- a (-)-tropovej</a>

Podobne patenty