(2R,3S)-beta-Fenylizoserín, jeho soli, spôsob jeho prípravy a jeho použitie

Číslo patentu: 281140

Dátum: 09.03.1994

Autori: Duchesne Jean-pierre, Ferraro Max

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisuje sa (2R,3S)-beta-fenylizoserín, jeho soli, spôsob jeho prípravy pôsobením amoniaku na kyselinu (2R,3R)-beta-fenylglycidovú a jeho použitie na prípravu derivátov taxánu všeobecného vzorca (II), v ktorom R znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu a R1 znamená fenylovú alebo terc-butoxyskupinu.

Text

Pozerať všetko

Dátum podania 16.01.1992 (13) Druh dokumentu B 6 Číslo prioritnej prihlášky 91/110491 (51) 1 m. C 17ÚRAD Dátum zverejnenia udelenia PREMYsELNÉI-(o vo Vestníku 11.12.2000 VLASTNÍCTVASLOVENSKEJ REpUBLIKY Cislo PCT PCT/FR 92 l 00032, 16.01.1992(72) Pôvodca vynálezu Duchesne Jean-Pierre, Lyon, FR Ferrara Max, Feyzín, FR(54) Názov vynálezu (2 R,3 S)-beta-Fenylizoserln, jeho soli, spôsob jeho prípravy a jeho použitiejeho prípravy pôsobením amoniaku na kyselinu (2 R,- Iťlcomr łłłybeta-fenylglycidovú a jeho použitie na prípravu de- s MW,rivátov taxánu všeobecného vzorca (II), v ktorom R Cal g. znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu a R on znamená fenylovú alebo terc-butoxyskupinu.Vynález sa týka (2 R,3 Sybeta-fenylizoserínu vzorca (I) n, coorrjeho solí s alkalickými kovmi, s kovmi alkalických zemín a s dusíkatými zásadami, spôsobu jeho prípravy a jeho použitia na prípravu terapeutických účinných látok.Zatiaľ čo izomćry (2 R,3 R), (28,38) a (2 S,3 R) beta-fenylizoserinu sú z vedeckej literatúry známe, napríklad z článkov E. Kamandiho a kol. v Arch. Pharmaz., 307, 871 až 8780974), E. Kamandiho a kol. v Arch. Pharmaz., 308,135 - 1410975) alebo K. Haradaa a Y. Nakajimaa v Bull. Chem. Soc. Japan, 47, 2911 - 2912 (1974), nebol (2 R,3 S)-beta-fenylizoserín až dosiaľ opísaný inak ako vo forme esteru IH. Hönig a kol., Tetrahedron, 46 (11) 3841 - 3850Podľa vynálezu sa môže (2 R,3 S)-beta-fenylizoserín,prípadne vo forme soli, získať pôsobením amoniaku na kyselinu (2 R,3 R)-beta-fenylglycidovú, výhodne vo forme soli s alkalíckým kovom alebo kovom alkalických zemín (sodná, draselná alebo vápenatá soľ), amónnych solí alebo solí s dusíkatou zásadou (alfa-metyl-benzylamín, pyrídín).Obvykle sa táto reakcia uskutočňuje vo vode, prípadne v zmesi s organickým rozpúšťadlom, akým je metanol. Výhodne sa uvedená reakcia uskutočňuje vo vode.Pri spôsobe podľa vynálezu je nevyhnutne použit prebytok amoniaku vzhľadom na kyselinu (2 R,3 R)-beta-fenylglycidovú. Obvykle sa použije 10 až 100 mólov amoniaku, výhodne 50 až 80 mólov amoniaku na jeden mól kyseliny (2 R,3 Rybeta-fenylglyeidovejtAmoniak sa výhodne použije vo forme koneentrovaného vodného roztoku, akým je roztok, ktorého koncentrácia sa pri teplote blízkej 25 °C pohybuje v rozmedzí 20 až 32 hmotnosti.Spôsob podľa vynálezu sa uskutočňuje pri teplote 0 až 100 C, výhodne pri teplote 40 až 60 °C. Obvykle sa pracuje za atmosférického tlaku alebo tiež pri autogénnom tlaku, ktorý sa pri teplote 60 °C rovná asi 0,25 MPa.Na urýchlenie reakcie je obzvlášť výhodné pracovať v prítomnosti amónnej solí, akou je chlorid amónny alebo hydrogenuhličitan amónny. Výhodné je použiť hydrogenuhličitan arnónny, ktorý umožňuje zvýšiť reakčnú rýchlosť pri zachovaní selektivity reakcie. Obvykle sa použije stechiometrické množstvo uvedenej amónnej soli vzhľadom na použité množstvo kyseliny beta-fenylglycidovej.Spôsob podľa vynálezu sa obvykle uskutočňuje použitím soli kyseliny (2 R,3 Rybeta-fenylglycidovej s alfa-metylbenzylamínom.Je však možné takisto použiť soľ alkalického kovu(sodná soľ, draselná soľ), ktorá sa získa pôsobením zásady(hydroxid sodný, hydroxid draselný) v steehiometrickom množstve na soľ kyseliny (2 R,3 m-beta-fenylglyeidovej s alfa-metylbenzylamínom, alebo amónnu soľ, ktorá sa získa pôsobením prebytku amoniaku na soľ kyseliny (2 R,3 R)-beta-fenylglycidovej s alfa-metylbenzylaminom. V tomto poslednom uvedenom prípade je možné priaznivo ovplyvniť priebeh reakcie kontinuálnou alebo semikontinuálnouObzvlášť zaujímavé je použiť amónnu soľ kyseliny(2 R,3 R)-beta-feny 1 glyeidovej, ktorá umožňuje otvorenie kruhu amoniakom, ktoré je regioselektívne a stereoselektívne.Bez ohľadu na to, akým spôsobom sa pôsobí arnoniakom na kyselinu (2 R,3 m-beta-fenylglycidovú, sa môže(2 R,3 S)-beta- fenylizoserín izolovať jednou z nasledujúcich metód1. Prebytok amoniaku sa môže odstrániť za zníženého tlaku tak, aby sa získal vodný roztok amónnej soli kyseliny(2 R,3 Sybeta-fenylglycídovej. Po pridaní silnej minerálnej kyseliny sa vyzráža (2 R,3 S)-beta-fenylizoserín, ktorý sa oddelí ñltrácíou, alebo2. pred odstránením, V priebehu odstránenia alebo po odstránení amoniaku za zníženého tlaku je možne pridať zásadu alkalického kovu (hydroxid sodný alebo hydroxid draselný) alebo kovu alkalických zemín (oxid vápenatý, hydroxid vápenatý) vytvorená sol sa vyzráža po prípadnom pridaní organickćho rozpúšťadla, akým je acetón. Takto získaná soľ alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín sa oddelí filtráciou. S cieľom ľahšie vysoliť soľ, obzvlášť sodnú sol (2 R,3 S)-beta-fenylizoserínu, a zlepšiť výťažo, sa môže výhodne nasýtiť voda prítomná v reakčnej zmesi pridaním chloridu sodného.Uvedená kyselina (ZR,3 R)-beta-fenylglycidová sa môže pripraviť za podmienok opisaných I. N. Denisom a kol. v J. Org. Chem., Sl, 46 - 50 (1986).(2 R,3 S)-beta-Fenylizoserín získaný spôsobom podľa vynálezu je obzvlášť vhodný na syntézu terapeuticky účinných zlúčenín, akými sú deriváty taxánu všeobecného vzorca (Il)v ktorom R znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu a R znamená fenylovú skupinu alebo terc-butoxyskupinu.Pôsobením benzoylačného činídla (benzoylchlorid) alebo terc-buloxykarbonylačnćho činídla (terc-butyldikarbonát) a potom činídla na ochranu funkčnej hydroxylovej skupiny sa z beta-fenylizoserínu získa zlúčenina všeobecného vzorca (lll)v ktorom R 1 znamená fenylovú skupinu alebo terc-butoxyskupinu a Z znamená ochrannú skupinu funkčnej hydroxylovej skupiny (l-etoxyetylová skupina).Kondenzáciou kyseliny všeobecného vzorca (III) s baccatinom III alebo IO-deacetylbaccatinom ll, ktorého hydroxyskupiny v polohe 7 a prípadne v polohe 10 sú chránené ochrannými skupinami (silylované skupiny, 2,2,2,-trichlóretoxykarbonylová skupina), a následným nahradenlm uvedených ochranných skupín atómami vodíka sa získa produkt všeobecného vzorca (II).Uvedená kondenzácia kyseliny všeobecného vzorca (III) s baccatinom III alebo s IO-deacetylbaccatínom lll, chráneným uvedeným spôsobom, ako aj nahradeníe ochranných skupín atómami vodíka sa môže vykonať za podmienok opísanýeh v európskych patentoeh EP-O 336 840 alebo EP-O 336 841.V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou príkladov jeho konkrétneho uskutočnenia,ktoré však majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený fonnuláciou patentových nárokov.Do kolóny sa zavedú 3 kg alfa-metylbenzylamín-(2 R,3 R)-beta-fenylg 1 ycidátu, ktorého čistota je 98 a ktorý má enantiomémy prebytok vyšší ako 98,5 , a 15 litrov 32 (hm/hm.) amoniaku. Do päty kolóny sa pomocou dávkovacieho čerpadla zavedie toluén v množstve 3 až 5 litrov za hodinu. Toluénový roztok sa v hlave kolóny odstraňuje prietokom. Po zavedení 18 litrov toluénu už nie je možné v tomto tolućnovom extrakte zistiť prítomnosť alfa-metylbenzylamínu.Do autoklávu s obsahom 150 litrov sa zavedie uvedeným spôsobom získaný roztok beta-fenylglycidátu amónneho a 30 litrov 32 (hm/hm.) amoniaku. Autokláv sa uzavrie a jeho obsah sa zohríeva počas jednej hodiny za miešania na teplotu 60 °C. Tlak v autokláve je asi 0.25 MPa. V miešani sa potom pokračuje pri teplote 60 °C ešte počas 5 hodín a potom sa reakčná zmes nechá vychladnúť na teplotu 18 °C. Amoniak sa odstráni destiláciou za zníženého tlaku (13,3 až 93 kPa) pri teplote 24 °C po predchádzajúcom pridaní 9 kg chloridu sodného a 0,42 kg kôstkovćho hydroxidu sodného V 2,5 litroch vody. Keď tlak v autokláve dosiahne 6 kPa, zohreje sa reakčná zmes na teplotu 48 °C na rozpustenie solí a potom sa chladí na teplotu 5 až -8 °C počas 3 hodín.Získané biele kryštály sa oddelia filtráciou a potom sa vysušia pri teplote 40 C za zniženćho tlaku (0,13 kPa). Týmto spôsobom sa získa 1932 g sodnej soli (2 R,3 S)-beta-fenylizoserínu topiaceho sa pri teplote 218 °C.C-nukleárne magnetickorezonančne spektrum sodnej soli (2 R,3 S)-beta-fenylizoserínu, stanovené v ťažkej vode pri 90 Ml-lz, je charakterizované nasledujúcimí chemickými posunmi deltaDo reaktora s obsahom 250 litrov sa zavedie 10 kg alfa-metylbenzylamín-(2 R,3 R)-beta-fenylglycidátu (35,08 mólu), 15 litrov vody a 20 litrov toluénu a potom sa v priebehu 10 minút pridá 10 litrov 4 N hydroxidu sodného s teplotou blízkou 20 °C. Zmes sa mieša počas jednej hodiny. Vodná fáza sa oddeli dekantácíou. Toluénová fáza ktorá obsahuje alfa-metyl-benzylamín, sa mchová na ďalšie spracovanie. Vodná fáza sa dvakrát premyje 10 litrami toluénu na úplne odstránenie alfa-metylbenzylamínu. Zo zlúčených toluénových fáz sa môže potom ízolovať alfa-metylbenzylamin.K vodnej fáze zavedenej do ZSO-linového reaktora sa pridá 1,860 kg chloridu amónneho a 162 litrov 20(hmotn./obj.) amoniaku. Zmes sa zohreje na teplotu 50 °C a pri tejto teplote sa za miešania udržuje počas 17 hodín. Po ochladení na 35 °C sa pridá 35 kg chloridu sodného a zmes sa udržuje pri tejto teplote počas 30 minút. Reakčná zmes sa potom pozvoľne (v priebehu 2 hodín) nechá vychladnúť na teplom 0 až 5 °C a pri tejto teplote sa udržuje počas jednej hodiny. Vylúčená zrazenina sa oddeli ñltráciou a potom vysuši za zniženého tlaku pri teplote 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 7 kg suchého produktu, ktorý obsahuje asi25 chloridu sodného a asi 5,300 kg sodnej soli čistého(2 R,3 Sybeta-fenylizoserinu. Výťažok sa rovná 72 .Takto získaná zlúčenina sa môže samotná použiť pri reakčných stupňoch nasledujúcich syntćz.l. (2 R,3 Sybeta-Fenylizoserln a jeho soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemin alebo dusikatými zásadami.2. Spôsob prípravy (2 R,3 Sybeta-fenylizoserínu, prípadnevoformesoli, vyznačujúci sa tým,že sa na kyselinu (ZR,3 R)-beta-fenylg 1 ycidovú alebo na niektorú z jej soli pôsobí amoniakom a potom sa izoluje(2 R,3 S)-beta-fenyIizoserín, prípadne vo forme soli.3. Spôsob podľa nároku l, v y z n a č uj ú c i s a t ý m , že sa použije 10 až 100 mólov amoniaku na jeden mól kyseliny (2 R,3 R)-beta-fenylglycidovej.4. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 alebo 2,vyznačujúci sa tým, žesapracujevovode alebo v organickom rozpúšťadle.5. Spôsob podľa nároku 4, v y z n a č uj ú c i s a t ý m , že sa ako organické rozpúšťadlo použije alifatický alkohol obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka.6. Spôsob podľa niektorého z nárokov l až 5, v y značujúci sa tým, že sanavyšepracujev prítomnosti amónnej soli.7. Spôsob podľa nároku 6, v y z n a č uj ú cti s a t ý m , že amónnou soľou je chlorid amónny alebo hydrogenuhličitan amónny. 8. Spôsob podľa niektorého z nárokov 6 alebo. 7,vyznačujúci sa tým, žesapoužijejeden mól amónnej soli na jeden mól použitej kyseliny (ZR, 3 R)-beta-fenylglycidovej. ~9. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 8, v y z n a č uj ú ci s a tý m , žesapracujepriteplotetrü až 100 °C.10. Použitie (2 R,3 S)-beta-fenylízoserínu podľa nároku 1 na pripravu derivátov taxánu všeobecného vzorcai 39 ° öcvcans v ktorom R znamená atóm vodika alebo acetylovú skupinu a R znamená fenylovú skupinu alebo terc-butoxyskupínu.

MPK / Značky

MPK: C07C 229/34, C07D 305/14

Značky: použitie, přípravy, solí, spôsob, 2r,3s)-beta-fenylizoserín

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/3-281140-2r3s-beta-fenylizoserin-jeho-soli-sposob-jeho-pripravy-a-jeho-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">(2R,3S)-beta-Fenylizoserín, jeho soli, spôsob jeho prípravy a jeho použitie</a>

Podobne patenty