N- [ [4,5-Dihydroxy- a 4,5,8 -trihydroxy -9,10 -dihydro- 9,10 -dioxo- 2 -antracenyl] karbonyl]aminokyseliny, spôsob ich výroby a farmaceutické prostriedky s ich obsahom

Číslo patentu: 280134

Dátum: 09.03.1994

Autori: Rossini Sergio, Mian Maurizio

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X znamená atóm vodíka alebo hydroxyskupinu a R znamená zvyšok, ktorý pri väzbe na skupinu a tvorí aminokyselinu, ich enantioméry prijateľné z farmaceutického hľadiska, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie na liečenie osteoartikulárnych ochorení.

Text

Pozerať všetko

Dátum podania 04.03.92 (13) Druh dokumentu B 6 Číslo prioritnej prihlášky xvn 91 A 000658 (51) 1 C 6 Dátum priority 12.03.91 C 07 C 235/66 A 6 l K 3 l/ 195 Krajina priority IT ÚRAD Dátum zverejnenia 09.03.94 PRIEMYSELNÉHO VLASTNÍCTVA Dátum zverejnenia udelenia vo Vestníku 06.08.99 SLOVENSKEJ REPUBLIKY(73) Majiteľ patentu ABIOGEN PHARMA S.r.1., Roma, IT(72) Pôvodca vynálezu Rossini Sergio, Pisa, IT Mian Maurizio, Pisa, ITOpisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X znamená atóm vodíka alebo hydroxyskupínu a R znamená zvyšok, ktorý pri väzbe na skupinu g tvorí aminokyselinu, ich enantioméry prijateľné z farmaceutického hľadiska, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie na liečenie osteoanikulámych ochorení.Vynález sa týka N-4,5-dihydroxy- a 4,5,8-trihydroxy-9, l 0-dihydro-9, l O-di-oxo-ZZ-antracenyukarbonylaminokyselín, spôsobu ich výroby a farmaceutický/ch prostriedkov s ich obsahom, ktore sú vhodne na liečenie chorôb kostí a kĺbov.Zlúčeniny podľa vynálezu sú odvodené od rheinu, ktorý má určité liečebné vlastnosti. Známe sú najmä účinky diacerheinu proti artróze, ktorý je diacetylovým derivátom rheinu.Podstata vynálezu Podstatu vynálezu tvorí N-4,5-dihydroxy- a 4,5,8-tri hydroxy-9, l 0-dihydro-9, lO-dioxo-Z-antracenylkarbonyljaminokyseliny všeobecného vzorca (l)kde X znamená atóm vodíka alebo hydroxyskupinu,R znamená zvyšok, ktorý pri väzbe na skupinu ~(l 2 H-CO 0 H H 2tvorí aminokyselinu, ako aj enantiomćry a racemickć zmesi týchto látok a ich soli, prijateľné z farmaceutického. Výhodné sú najmä také zlúčeniny, v ktorých R znamená zvyšok, ktorý väzbou na skupinuDeriváty rheinu s prírodnými aminokyselinarni, ktoré tvoria podstatu vynálezu, majú zaujímavé farmakologícke vlastnosti, pre ktoré ich možno použiť pri rôznych chorobných stavoch kĺbov. Predbežne farmakologické skúšky ukázali výrazný inhibičný účinok na účinnosť elastázy v ľudských leukocytoch a tiež inhibičný účinok na tvorbu voľných radikálov.Deriváty podľa vynálezu je možné pripraviť bežným spôsobom. Kondenzácia diacetylreínu so zlúčeninou všeobecného vzorcakde R má uvedený význam,R znamená alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, sa uskutočňuje v bezvodom rozpúšťadle, napríklad V me tylénchloride za prítomnosti činidla na väzbu kyseliny, napríklad trietylamínu. 4,5-Hydroxyskupiny a prípadne 8-hydroxyskupina na aromatickom kruhu a karboxylová skupina na aminokyselinovej časti sa znovu vytvorí hydrolýzou zodpovedajúcich esterov. V jednom uskutočnení vynálezu sa používa diacetylrheinchlorid.Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené na nasledujúcich príkladoch.3,1 g 8 mmol chloridu kyseliny 4,5-dihydroxy-9,10-díhydro-9,10-dioxo-Z-antracenkarboxylovej sa pridá za miešania k roztoku 70 ml dichlórmetánu s obsahom 1,8 g ,10 mmol metyl-Z-amino-4-metylpentanoát hydrochlorídu,50 mg p-N,N-dimetyl-aminopyridínu a 2,4 ml, 16 mmol trietylamínu. Zmes sa 5 minút zahrieva pri teplote varu pod spälným chladičom a potom sa cez noc mieša pri teplote miestnosti.Priebeh reakcie sa kontroluje chromatografiou na tenkej vrstve silikagćlu, pričom ako elučne činidlo sa požije zmes dichlórmetánu a dietylćteru v pomere l 1.Po ukončení reakcie sa reakčná zmes premyje vodou,organické fáza sa oddelí a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa rozpustí v 50 ml metanolu a pridá sa 5 g hydroxidu draselnćho v S 0 ml vody vo forme roztoku, čím vznikne purpurovo zafarbený roztok, Približne po 30 minútach sa roztok okyslí prídavkom kyseliny chlorovodíkovej 8 a potom sa prefiltruje.Vzniknutá zrazenina sa nechá kryštalizovať zo zmesí acetónu a dietyleteru, čím sa získa 1,4 g produktu s teplotou topenia 204 až 206 °C.Elementáma analýza pre C 2 H 19 NO 7 VypočítanéC 63,47 H 4,81 N 3,52 nájdené C 63,40 H 4,77 N 3,56Analogickým spôsobom sa môžu pripraviť aj zlúčeniny z nasledujúcich príkladovElementárna analýza , IR spektrum a H-NMR spektrum sú v súlade so vzorcami a so štruktúrou produktu.Predbežné farmakologické skúšky ukázali výrazný inhibičný účinok na účinnosť elastázy V ľudských leukocytoch a tiež inhibičný účinok na tvorbu voľných radikálov.Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu vzhľadom na ich farmakologické vlastnosti použit ako účinné zložky farmaceutických prostriedkov.Vhodnými líekovými formami týchto látok môžu byť napríklad tablety, kapsuly, prášky, sirupy, injekčná forma a čapíky.Účinná dávka sa pohybuje v rozmedzí 5 až 500 mg účinnej látky v prípade jednotlivej dávky. Celková dávkabude závisieť od závažnosti liečenej choroby a stavu chorćho.l. N-4,5-dihydroxy- a 4,5,8-trihydroxy-9,l 0-dihydro-9,l 0-di-oxo-2-antracenyl karbonyl aminokyseliny všeobecného vzorca (I)X znamená atóm vodíka alebo hydroxyskupinu, R znamená zvyšok, ktorý pri väzbe na skupinu gtvorí aminokyselinu, ako aj enantioméry a racemické zmesi týchto látok a ich soli prijateľné z farmaceutického hľadiska.2. Zlúčeniny podľa nároku 1, v ktorých R znamená zvyšok, ktorý pri väzbe na skupinu g tvorí prírodnú aminokyselinu.3. Zlúčeniny podľa nároku l, v ktorých R znamená izobutyl, izopropyl, mctyltioetyl, pričom atóm uhlíka, substituovaný níektorou zo skupín - NH-, -COOH, -R má absolútnu konfiguráciu R.4. Spôsob výroby zlúčenin podľa nároku l až 3, v y z n a č uj ú ci s a t ý m , že diacetylrhein alebo jeho 8-acetoxyderivát sa uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorcakde R má uvedený význam a R 1 znamená. alkyl s 1 až 4 atómamí uhlíka,pričom následne sa esterovć skupiny hydrolyzujú.5. Spôsob výroby zlúčenín podľa nárokov l až 3, v y z n a č u j ú c i s a tý m , že chlorid kyseliny 4,5-dihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-antracćnkarboxylovej sa uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorcaR~CH~CO 0 R I NH , kde R a R 1 majú uvedený význam a následne sa esterovć skupiny hydrolyzujú.6. Fannaceutický prostriedok, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu podľa nárokov l až 3 spolu s farmaceutický prijateľným nosi» čom a pomocnými látkami.7. Použitie zlúčenín podľa nárokov l až 3 na výrobu farmaccutických prostriedkov na liečenie osteoartikulárnych ochorení.

MPK / Značky

MPK: C07C 235/66, A61K 31/195

Značky: 9,10, 4,5-dihydroxy, obsahom, trihydroxy, 4,5,8, farmaceutické, prostriedky, antracenyl, výroby, dioxo, dihydro, spôsob, karbonyl]aminokyseliny

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/3-280134-n-45-dihydroxy-a-458-trihydroxy-910-dihydro-910-dioxo-2-antracenyl-karbonylaminokyseliny-sposob-ich-vyroby-a-farmaceuticke-prostriedky-s-ich-obsahom.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">N- [ [4,5-Dihydroxy- a 4,5,8 -trihydroxy -9,10 -dihydro- 9,10 -dioxo- 2 -antracenyl] karbonyl]aminokyseliny, spôsob ich výroby a farmaceutické prostriedky s ich obsahom</a>

Podobne patenty