Pravotočivý izomér 6-(5-chlór-2-pyridyl)-5-(4-metyl-1-piperazinyl) karbonyloxy-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrolo/3,4-b/pyrazínu, spôsob jeho prípravy, farmaceutická kompozícia s jeho obsahom a jeho použitie

Číslo patentu: 279060

Dátum: 08.12.1993

Autori: Cotrel Claude, Roussel Gérard

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisuje sa pravotočivý izomér 6-(5-chlór-2-pyridyl)-5-(4-metyl-1-piperazinyl)karbonyloxy-7-oxo-6,7- dihydro-5H-pyrolo[3,4-b]pyrazínu, spôsob jeho prípravy, farmaceutické kompozície, ktoré tento derivát obsahujú a ktoré sú použiteľné ako upokojujúce a hypnotické činidlá, a použitie tohto pravotočivého izoméru.

Text

Pozerať všetko

SLOVENSKÁ REPUBLIKA ,(19) Číslo prihlášky 719-93 Dátum podania 16.01.92 (13) Číslo prioritnej prihlášky 91/00490 (Sl) Im C 16 Dátum priority 17.01.91 C 07 D C 07 B Krajina priority FR A 51(. . (C 07 D ÚR D V Dátum zverejnenia. 08.12.93 C 07 D Dátum zverejnenia udelenia vo Vestníku 03.06.98 C 07 D SLOVENSKEJ REPUBLIKY(72) Pôvodca vynálezu Cotrel Claude, Paris, FR(54) Názov vynálezu Pravotočivý izomér 6-(5-chlór-2-pyridyl)~ 5-(4-metyl-l-piperazínyb karbonyloxy-7-oxo-6,7-dihydro-SHOpisuje sa pravotočivý izomér 6-(5-ch 1 ór-2-pyrídyl)-5-(4-mety 1-1-piperazinyl)karbonyloxy-7-oxo-6,7-dihydro-5 H-pyrolo 3,4-bpyrazinu, spôsob jeho prípravy,farmaceutické kompozície, ktoré tento derivát obsahujú a ktoré sú použiteľné ako upokojujúce a hypnotickć činidlá, a použitie tohto pravotočivého izoméru.Vynález sa týka pravotočivého izoměru 6-(5-chlór-2-pyridyl)-5-(4-metyl- l -piperazinyl)karbonyloxy-7-oxo-6,7-dihydro-SH-pyrolo 3,4-bpyrazínu, spôsobu jeho prípravy a farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje tento izomćr ako účinnú látku.Vo francúzskom patente FR 72 00505 publikovanom pod číslom 2 166 314 bol opísaný najmä 6-(5-chlór-2-pyridyl)-5-(4-metyl-l-piperazinyl)karbonyloxy-7-oxo-6,7-dihydro-SH-pyrolo 3,4-bpyrazín, známy taktiež pod označením zopiclon, ktorý je pozoruhodným hypnotikom.Vzhľadom na skutočnosť, že zopiclon má v polohe 5 SH-pyrolo 3,4-bpyrazínověho cyklu asymetrický uhlík, je možne racemickú formu zopiclonu považovať za prísne ekvimolekulárnu zmes ľavotočivćho a pravotočivého izomeru.Teraz sa zístilo, že pravotočivý izomćr zopiclonu má vlastností, ktoré nie sú odvoditeľne z vlastnosti racemickćho zopiclonu a toto zistenie tvorí podstatu vynálezu.Predmetom vynálezu je teda pravotočivý izomćr zopiclonu, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia,ktorá ho obsahuje. O racemických produktoch je známe, že mnohokrát je jeden z enantiomćrov účinný a že táto účinnosť môže byť spojená so zvýšenou toxicitou, zatial čo druhý z enantíomérov je síce menej účinný alebo neúčinný,ale taktiež menej toxický. Pri takýchto produktoch prírastok účinnosti nekompenzuje nevýhody spôsobené zvýšenou toxicitou.V prípade zopiclonu sa s prekvapením a neočakavane zístilo, že pravotočivý izomérje nielen dvakrát účinnejší ako racemát, ale že jeho toxicita je nižšia ako toxicita racemátu a že ľavotočivý izomćr je prakticky neúčinný a toxickejší ako racemát.Tak napríklad pri myšíach má zopiclon pri perorálnom podaní toxicitu (DL 5)blízku 850 mg/kg, zatiaľ čo pravotočivý izomćr má toxicitu blízku 1,5 g/kg, pričom ľavotočivý izomćr má DLSD v rozmedzí od 300 do 900 mg/kg.Pri zvieratách má pravotočivý izomćr zopiclonu hypnotickć, sedatívne, anxíolytickć, myorelaxačnć a antikonvulzívne vlastnosti.Z hľadiska vyššieho účinku, preukázané základnými testami, pri ktorých sa vyhodnocuje upokojujúca a hypnotická účinnosť zopiclonu, akými sú afinitný test proti centrálnym receptorovýnn miestam benzodiazepínov vykonávaný technikou J.C. Blanchard-a a L.Julou-a (Neurochemistry, 40,601 (1983, inšpirovanú prácami Squires-a a Braestrup-a (Nature, 266, 732-734 (1977, test na antagonizujúcu účinnosť proti konvulziam indikovaným pentetrazolom vykonávaný technikou podľa Everett-a a Richmds-a(J.Pharmacol., 81, 402 (1944) alebo test vratného reílexu u myší, vykonávaný technikou Zbinden-a a Randall-a(Pharmacology 5,2 l 3-29 l (1967, je pravotočivý izomćr asi dvakrát účinnejší, zatiaľ čo ľavotočivý izomćr je prakticky neúčinný.Ľavotočivý izomćr zopiclonu sa môže podľa vynálezu pripraviť zo zodpovedajúceho racemátu obvyklými postupmi, akými sú chromatografia na chirálnej fáze, štiepenieopticky aktívnych solí alebo stereoselektívna enzymatická katalýza pri použití vhodného mikroorganizmu alebo asymetrickou syntézou.Pravotočívý izomćr zopiclonu sa môže získať najmä štiepením zopiclonu pomocou opticky aktívnej kyseliny,pričom sa pracuje vo vhodnom organickom rozpúšťadle.Obzvlášť vhodnou opticky aktívnou kyselinou môže byť kyselina D()-0,0-dibenzoylvinná.Obvykle sa pracuje V organickom rozpúšťadlo zvolenom z množiny zahŕňajúcej halogenovanć alifatickć uhľoVodíky, napríklad dichlórmetán, a nitrily, napríklad acetonitril, pričom tieto rozpúšťadlá sa používajú bud samostatne alebo vo vzájomných zmesiach.Postupuje sa tak, že pravotočivý izomćr sa vyzráža a ľavotočivý izomćr sa extrahuje z materského lúhu kryštalízáciou.Pravotočívý izomćr zopiclonu sa vytesní z jeho solí pomocou zásady, akou je hydroxid sodný.Pravotočívý izomćr zopiclonuje V humánnom ekárstve užitočný pri liečení stavov spôsobených disfunkciou centrálnej nervovej sústavy.Pravotočívý izomćr zopiclonu je napríklad použiteľný ako hypnosedatívne, upokojujúce, myorelaxačné a antikonvulzívne činidlo.Ale pravotočivý izomćr zopiclonu je v humánnom lekárstve obzvlášť vhodný ako hypnotikum.Pravotočívý izomćr zopiclonu pôsobí na rôzne parametre spánku, zvyšuje dĺžku a zlepšuje kvalitu spánku a zmenšuje počet nočných prebudení a predčasných ranných prebudení.Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutické kompozície obsahujúce pravotočivý izomćr zopiclonu alebo niektorú z jeho farmaceutický prijateľných solí V čistom stave alebo v prítomnosti riedidla alebo v zapuzdrenej forme.Tieto farmaceutické kompozície sa môžu podávať perorálne, rektálne alebo parenterálne.Ako farmaceutický prijateľné soli je možné uviesť soli minerálnych kyselín (ako hydrochloridy, sulfáty, nitráty,fosfáty) alebo organických kyselín (ako acetáty, propíonáty,sukcináty, benzoáty, fumaráty, tatráty, teotylinacetáty, salicyláty, fenolttalináty, metylén-bis-beta-oxynaftoáty) alebo substitučných derivátov týchto kyselín.Ako pevne kompozície na perorálne podanie sa môžu použiť tablety, pilulky, prášky alebo granule. V týchto kompozíciách je účinná látka podľa vynálezu zmiešaná s jedným alebo niekoľkými inertnými riedidlami, akými sú sacharóza, laktóza alebo škrob. Tieto kompozície môžu taktiež obsahovať iné látky ako riedidla, a to napríklad mazivo, akým je napríklad stearát horečnatý.Ako kvapalné kompozície na perorálne podanie sa môžu použiť farmaceuticky prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry obsahujúce inertné riedidla, akými sú voda alebo parañnový olej. Tieto kompozície môžu takisto obsahovať iné látky ako riedidla, a to napríklad zmáčacie, sladiace alebo aromatizačné činídlá.Kompozíciami na parenterálne podanie môžu byť vodné alebo nevodné sterilné roztoky, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlo alebo vehikulum sa môže použiť propylénglykol, polyetylěnglykol, rastlinné oleje, najmä olivový olej a injikovateľne organické estery, napríklad etyloleát. Tieto kompozície môžu obsahovať prísady predovšetkým zmáčacie, emulgačné a dispergačnć činidlá. Sterilizácia sa môže vykonať niekoľkými spôsobmi, napríklad pomocou bakteriologického filtra, zabudovaním do kompozície sterilizačneho činidla ožiarením alebo zohriatím. Uvedené kompozície sa môžu pripraviť vo forme sterilných kompo SK 279050 B 6zícií, ktoré môžu byť v okamihu bezprostredne pred použitím rozpustené v sterilnej vode alebo v ľubovoľnom inom sterilnom injikovateľnom prostredí.Kompozíciami na rektálne podanie sú čipky, ktoré môžu popri účinnej látke, obsahovať pomocné látky, akými sú napríklad kakaové maslo.V humánnom lekárstve závisia podávané látky od požadovaného účinku a od doby liečenia. Obvykle sa tieto dávky u dospelého v prípade perorálneho podania pohybujú od 2,5 do 15 mg/deň.V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov uskutočnenia vynálezu, ktore však majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.K roztoku 22,56 g monohydrátu kyseliny D()-0,0-dibenzoylvinnej (0,06 molu) v 300 cm dichlórmetánu sa pridá roztok 23,28 g zopiclonu (0,06 molu) v 300 cma dichlórmetánu. Reakčná zmes sa zahusti do sucha pri zniženom tlaku. Získané surová sol sa rekryštalizuje z 2000 cms acetonitrilu, pričom sa získa 21,3 g kryštalickćho produktuZískaný produkt sa rozpustí v 180 cm 3 dichlórmetànu zohrievanćho na teplotu varu pod spätným chladičom. Pridá sa 200 cm 3 acetonitrilu a zmes sa nechá v pokoji počas jednej hodiny pri teplote 5 °C. Získaný lcryštalický produkt sa znova rekryštalizuje za rovnakých podmienok. Týmto spôsobom sa získa 16,5 g kryštalickej soli (výťažok 36 ),topiaca sa (pri rozklade) pri teplote 160 až 165 °C s optickou otáčavosťou /alra/D 1 o 2 ° (c 0,5,acetón).Takto získaná soľ sa rozpustí v 125 cm vody V prítomnosti 125 cm 3 clichlónnetánu. Zmes sa zalkalizuje na pH 11 pomalým pridaním 2 N vodného roztoku hydroxidu sodnćho. Po dekantácii sa vodná fáza dvakrát extrahuje dichlórmetánom. Zlúčenć organické fázy sa premyjú vodou a potom sa vysušia nad síranom horečnatým. Po ñltrácii, odparení rozpúšťadla a rekryštalizácii získanćho produktu z 80 cm 3 acetonitrilu sa získa 5,4 g pravotočivćho izoměru zopiclonu (výťažok 23 ), topíaceho sa pri teplote 206,5 °C s optickou otáčavosťou /alfa/D l 35 ° i 3 ° (c 1,0, acetón).Materský lúh z kryštalizácie soli zopiclonu s kyselinou D()-0,0-dibenzoylvinnou sa zahusti do sucha pri zníženom tlaku, pričom sa získa 22,05 g soli s optickou otáčavosťou /alfa/DZO - 21 ° (c 0,2, acetón).Takto získaná soľ sa rozpustí v 125 cms vody v prítomnosti 125 cm dichlórmetanu. Zmes sa zalkalizuje na pH 11 pomalým pridaním 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Po dekantácii sa vodná fáza dvakrát extrahuje dichlórmetánom. Zlúčené organické fázy sa premyjú vodou a potom vysušía nad síranom horečnatým. Po ñltrácii a odparení rozpúšťadla sa získaný pevný kryštalický produkt(8,45 g) postupne rekryštalizuje zo 100, 50 a 45 cm acetonitrilu. Týmto spôsobom sa získa 3,13 g (výťažok 13,9 ) ľavotočivćho izomćru zopiclonu topiaceho sa pri teplote 206,9 °c s optickou otáčavosťou /alfa/D - 133 ° i 3 °Obvyklou technikou sa pripravia tablety s obsahom účinnej látky 3 mg a nasledujúcim zložením pravotočivý izomćr zopiclonu 0,003 g1. Pravotočivý izomér 6-(5-chlór-2-pyridyl)-5-(4-metyl-1-piperazinyl)karbony 1 oxy-7-oxo-6,7-dihydro-5 H-pyrolo 3,4-bpyrazínu ajeho farmaceutický prijateľné soli.2. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku l, v y z n a č u j ú ci s a tý m ,žesaracemický 6-(5-chlór-Z-pyridyl)-5-(4-metyl- l -piperazinyl)karbonyloxy-7-oxo-6,7-dihydro-5 H-pyrolo 3,4-bpyrazín štiepi pomocou kyseliny D()-0,0-dibenzoylvínnej V organickom rozpúšťadle, potom sa izoluje soľ pravotočivého izomćru a z tejto soli sa vytesní a izoluje pravotočivý izomćr 6-(5-chlór-2-pyridyl)-5-(4-metyl-l-piperazinyl)karbonyloxy-7-oxo-6,7-dihydro-5 H-pyro 1 o 3,4-bpyrazínu, ktorý sa prípadne prevedie na farmaceutický prijateľnú soľ.3. Farmaceutické kompozícia, v y z n a č u j ú c a s a t ý m , že obsahuje zlúčenínu podľa nároku l V kombinácii s aspoň jedným farmaceutický príjateľným riedidlom alebo aspoň jednou farmaceutický prijateľnou prísadou.4. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu prípravku na zlepšenie kvality a dĺžky spánku.

MPK / Značky

MPK: C07B 57/00, C07D 487/04, A61K 31/50

Značky: 6-(5-chlór-2-pyridyl)-5-(4-metyl-1-piperazinyl, obsahom, použitie, kompozícia, farmaceutická, přípravy, pravotočivý, izomér, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/3-279060-pravotocivy-izomer-6-5-chlor-2-pyridyl-5-4-metyl-1-piperazinyl-karbonyloxy-7-oxo-67-dihydro-5h-pyrolo-34-b-pyrazinu-sposob-jeho-pripravy-farmaceuticka-kompozicia-s-jeho-obsahom-a-j.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Pravotočivý izomér 6-(5-chlór-2-pyridyl)-5-(4-metyl-1-piperazinyl) karbonyloxy-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrolo/3,4-b/pyrazínu, spôsob jeho prípravy, farmaceutická kompozícia s jeho obsahom a jeho použitie</a>

Podobne patenty