Tmel – vstupný nerádioaktívny zosilňovač na zhotovenie stabilnej enantiomerickej formy diagnostika funkcie obličiek

Číslo patentu: 277878

Dátum: 07.06.1995

Autori: Johannsen Bernd, Spies Hartmut, Münze Rudolph, Noll Bernhard

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Tmel pozostáva z dvoch komponentov. Prvým komponentom je lyofilitická zmes z merkaptoacetyltriglycínu, koligandu stabilizujúceho oxidačný stupeň +5 technécia, redukčného prostriedku a hydroxidu alkalických kovov, prípadne alkalických zemín, s molárnym pomerom merkaptoacetyltriglycínu ku koligandu k redukčnému prostriedku k hydroxidu 1:50 až 150:0,1 až 0,5 k 30 až 80. Druhý komponent obsahuje sterilný fosforečnanový pufor s molárnym pomerom merkaptoacetyltriglycínu k hydroxidu podľa zvoleného množstva soli. Pritom sa prednostne použije ako koligand soľ kyseliny vínnej alebo kyseliny glukónovej, hlavne vínan sodný, ako redukčný prostriedok chlorid cínatý a ako hydroxid hydroxid sodný. Pri výrobe prvého komponentu sa zmydelní benzoyl merkaptoacetyltriglycín alkoholátom v alkoholovom roztoku a takto získaný ligand merkaptoacetyltriglycínu so skupinou merkapto- v nechránenej forme sa zmieša pri pH >11 s redukčným prostriedkom a koligandom stabilizujúcim oxidačný stupeň +5

Text

Pozerať všetko

(19) SK Číslo prihlášky 5316-90 Dátum podania 30.10.90 Čisto prioritnej prihlášky 3340344,Dátum priority 30.10. 89, 30.10. 89 Krajina priority DE, DE ÚRAD PREMYSELNĚHO Dátum zverejnenia 07.06.95 VLASTNÍCTVA SLOVENSKEJ REPUBLIKYDátum oznámenia o udelení vo Vestníku 07.06.95(73) Majiteľ patentu Verein m Kemverfahrensteclmík und Analytik Rossendorf e. V., Dresden, DE(72) Pôvodca vynálezu NOLL Bemhard Dr., Freital, DE MÚNZE Rudolph prof. Dr., Dresden, DE JOHANNSEN Bemd Dr., Berlin, DE SPIES Hartmut Dr., Dresden, DE(54) Názov vynálem Tmel - vstupný nerúdioaktivny zosilňovač na zhotovenie stabilnej enantiometrickej fonny diagnostika funkcie obličiekTmel pozostáva z dvoch komponentov. Prvým komponentom je Iyoñlitická zmes z merkaptoacetyltriglycínu, koligandu stabilizujúceho oxidačny stupeň 5 technécia. redukčného prostriedku a hydroxidu alkalických kovov, prípadne alkalických zemln, s molàmym pomerom merkaptoacetyltriglyciilu ku koligandu k redukčnćmu prostriedku k hydroxidu 150 až 150 0,1 až 0,5 k 30 až 80. Druhý komponent obsahuje sterilný fosforečnanový pufor s molámym pomerom merkaptoaeetyluiglycínu k hydroxidu podľa zvoleného množstva soli. Pritom sa prednostne použije ako koligand soľ kyseliny vinnej alebo kyseliny glukónovej, hlavne vínan sodný, ako redukčný prostriedok chlorid cínatý a ako hydroxid hydroxid sodný. Pri výrobe prvého komponentu sa zmydelnĺ benzoyl merkaptoacetyltriglycin alkoholátom v alkoholovom roztoku a takto ziskaný ligand merkaptoacetyltriglycinu so skupinou merkapto- v nechránenej fonne sa mieša pri pH 1 I s redukčným prostriedkom a koligandom stabilizujúcim oxidačný stupeň 5 technécia, lyoñlizuje sa a porcuje.Vynález sa týka tnrelu vstupného nerádioaktlvneho zosilňovače na vyhotovenie stabilnej enantiomerickej formy diagnostika funkcie obličiek technéciom - 99 m merkaptoacetyl na vyšetrenie obličiek nukleámou medicínou, ako i spôsobu jeho výroby.Predpokladom pre široké klinické použitie na vyšetrenie funkcie obličiek technćciom - 99 m - merkaptoacetyltriglycin na báze trnelu je zariadenie, ktoré umožňuje vytvorenie komplexnej väzby merkaptoacetyltriglycinu s technéciom pri oxidačnom stupni 5. Markirovanie musi byť podľa možnosti bez obmedzenia so zreteľom na zvláštnu aktivitu, vek a objem generátorového eluátu pri teplote prostredia krokovej. Očakávaný preparát musí byť pripravený bez pripojenej preparatívnej rozdeľovacej operácie na klinické použitie. Táto podmienka bude splnená z literatúry známym zariadením len čiastočne.Pri postupe podľa US - PS 4 670 545 sa musia pri použití l,2-bis-(merkaptoacetamido)etán - derivátu na základe vzniku izomerov, ktoré ukazujú rozdielne pomery vo funkcii obličky, pripojiť rozdeľovacie operácie.Pri výrobe technécia - 99 m - TC - merkaptoacetyltriglycínu použitím S-benzoylu chráneného ligandom benzoylu merkaptoacetyltriglyclnu (EP - PS 0173424) výrobok Techne Scam MAG 3 firmy Mallinckrodt nastávajú obmedzenia so zreteľom na množstvo eluátu a spôsob úpravy, pričom môže byť vložený len čerstvý eluát od maximálne l ml v jeho zriadení l 13. Reakčná mies musi byl I 0 minút zahrievaná vo variacom sa vodnom kúpeli a nadvázne chladením bude späť uvedená na teplotu miestnosti. Na základe ďalšej redukcie z pátrnocnélro technécia - merkaptoacetyltriglycinu na štvormocné technécitun - merkaptoacetyltriglycín ohriatím sa dosiahne v rozncdzi PH pre túto farmaceutickú úpravu podľa nadbytočného chloridu clnatého vybublanie aspoň 2 ml sterilného mduchu (D.L. Nosco et al. (Mailinckrodt Medical) na medzinárodnom syrnpóziu technécium v chćmii a nukleárnej mediclne, Padua 1989), načo sa štvonnocné Teclrrrécitun - merkaptoaoetyltriglycln oxiduje na päťmocné technéciurn - merkaptoacetyltñglycin. Manipulácia s týmto zariadením je na klinické rutinné použitie nielen z dôvodu ochrany proti ožiareniu,ale aj z hľadiska chemického vedenia reakcie, náročná a vykazuje možné chyby v dosahovanej kvalite.Oproti tomu podľa Verbrtlggena (Nuclear Medicine,Trends and Possibilities in Nuclear Medicine, Stuttgart- New York 1989, s. 436 - 439 sa preukázala existencia dvoch enantiomerických foriem technecia - 99 m - merkaptoacetyltriglycínu v produkte vyrobcnom uvedeným spôsobom. Obe tieto stereoizomérovć formy nemožno odlúčit chernickou cestou, môžu ale vykazovat možné odlišné biologické správanie.V infonnácii o bázickom trnele Techne Soeam MAG 3 (DRN 4334) je udaná pre čerstvo vyrobený produkt výťažnosť 95 a táto je zaistená do jednej hodiny. V čerstvom výťažku obsiahnuté nečistoty sa časom hromadia v pečení a sú odstránené žlčníkom a ireskoršia fáza (do 30 min.) môže dynamicky ovplyvňovať vyšetrenie obličiek.Vynález rieši úlohu od mkladu, vytvára tmel na vyhotovenie diagnostika funkcie obličiek z teclrnécia 99 m - merkaptoacetyltriglycín, pričom obsahuje stabilnú enantiornerickú formu väzby teclrnécia - 99 m merkaptoacetyltriglycín s vyššou organickou afrnitou a vyšším dosahovaným biologickým obsahom jednoduchým pridavkom generátorového eluátu teclmécia - 99 m - na úpravu redukčného prostriedku a ligandu pri izbovej teplote bez nasledovného kroku čistenia. Úloha zahrňuje tmel a spôsob jeho výroby.Podstata vynález spočíva v tom, že tmel pozostáva z dvoch komponentov, prvý z nich pozostáva z lyofrlitickej zmesi z merkaptoacetyltriglycínu, koligandu stabilizujúoeho oxidačný stupeň 5 teehnécia, redukčného prostriedku a hydroxidu alkalického kovu, pripadne alkalických zemín s molámym pomerom merkaptoaeetyltriglycin ku koligandu k redukčnému prostriedku k hydroxidu 1 50 až l 500,l až 0,5 k 30 až 80 a druhý komponent obsahuje roztok sterilnćho fosforečnanovćho pufra s molámyrn pomerom merkaptoacetyltriglycin k hydroxidu podľa zvoleného množstva soli.Pritom sa prednostne použije ako koligand soľ kyseliny vínnej alebo kyseliny glukónovej, hlavne vlnan sodný, ako redukčný prostriedok chlorid cinatý a ako hydroxid hydroxid sodný. Výhodné prikladné vyhotovenie tmelu podľa vynálezu zladené na 99 molybdén/99 m technécium nasadená prevaàre v zariadeniach nukleámej medicíny spočíva V tom, že prvý komponent pozostáva z lyotilizovanej zmesi z 0,2 mg merkaptoaoetyltriglycinu, 22 mg vínanu sodného x ZHZO, 60 mg chloridu cinatého x ZHZO, I,72 mg hydroxrdu sodnćho.Vzťahujúc na spôsob pri výrobe tmelu sa úloha vyrieši tým, že na výrobu prvého komponentu sa zmydelni benzoyl merkaptoacetyltriglycínu alkoholátom v alkoholovom roztoku, ligand merkaptoacetyltriglycinu so skupinou merkapto v nechránenej forme sa mieša pri pH ll s redakčným prostriedkom a koligandom stabilizujúcim oxidačný stupeň 5 technécia, lyotiliztrje sa a porcuje sa. Výhoda pritom nastáva anydelnenim benzoyl merkaptoacetjdtriglycínu 3 metanolickým roztokom metanolátu sodného v ochrannom plyne.V klinickej praxi bude tento tmel využitý tak, že prvý komponent technécia sa pridá k eluátu 99 m a po reakčnej dobe okolo l 5 minút sa pridá pufor. Vzniknutý roztok je hneď pripravený na injektovanie. Na to nie je potrebné reakčnú zmes zahrievať, čo pre klinické rutínné použitie tvorí ochranu voči žiareniu, ako aj chemické reakčne vedenie. Použitím nechránenćho merkaptoacetyltriglycinu a nastavením hodnoty pH ll sa vytvoria podmienky, ktoré vedú k predna stnému vytvoreniu enantiomerickej formy komplexu technécia 99 m - merkaptoacetyltriglycin.S ohľadom na vložené aktivačnć množstvo sa ne vyžadujú žiadne obmedzenia. Počet pacientov, ktorí môžu byt prehliadnuti postupne za sebou, nepodlieha ohraničeniu.Pre vynález základného postupu nie sú tiež s ohľ dom na celkový možný obsah eluátu žiadne obmedze nia.Čistota preparátu vyrobeného podľa vynálezu presahuje 98 a je v celom čase olrraničenom domievanim 99 m tecłmćcia stabilná.Výhody vynálezu sú bližšie objasnené na príklade jeho uskutočnenia.Tmel podľa vynálezu pozostáva napríklad pre klinicky používaný obsah l a 4 ml eluátu technócia z nasledujúcich dvoch baleníLyolilizovaná mes z 0,2 mg merkaptoacetyltriglyclnu. 22 mg vlnanu sodného x 2 H 20, 60 mg chloridu clnatćho ZHZO, 1,72 mg hydroxidu sodného.Výroba tejto konkrétnej príklaclnej formy vynájdeného tmelu môže pre výrobný rozsah na každých 150 fliaš prvého a druhého komponentu napriklad prebiehať taktoPre prvý komponent bude ustanovený nasledovný zásobný roztokzásobný roztok A 30 mg merkaptoacetyltriglycínu v 6 ml destilovanej vody zúsobný roztok B 3,30 g vinanu sodného v 18 m 1 destilovanej vody, zásobný roztok C 4,50 m 1 chloridu cínatého - roztok 200 mg chloridu cínatého 100 ml 0,1 n kyselina chlorovodíková zàsobný roztok D 32,3 ml 0,2 n hydroxidu sodného.Tento zasobný roztok bude liltrovaný a chladený spojite a priebežne cez steriluý filter v zásobnej nádrži. Z toho sa dávkuje 400 m 1 na injekčnťi fľašu. Potom bude roztok lyoñlizovaný a uzatvorený vo lľaši.Dnlhý komponent vo fonne pirfra bude zmiešaný z roztoku 81,9 ml 0,1 m hydrofosforečnantl sodneho a roztoku 19.1 ml 0,1 m dihydrofosforečnanu sodného kyseliny chlorovodíkovej a sterilizovaný. Nadvllme na to bude každá fľaša naplnené 2 m 1.Pri klinickom použití sa bude pridávať m účelom rádioaktívneho označenia k lyoñlizačnému prvému komponentu podľa spotreby l až 4 m 1 generátorového eluátu pomocou injekčnej striekačky. Po reakčnej dobe okolo 15 rninůt budú pridané celé 2 ml sterilnćho izotonického fosforečnanového pufra, Tak môže byt ziskaný roztok ihneď nasadený injekciou a 99 m teclmecíum zostáva počas ohraničenej doby odozvy stabilné.Podľa vynálezu sa bude pri výrobe tmelu vychádzal z benzoylmerkaptoacetyltriglyclnu, ktorého samostatná príprava sa dosahuje, ako bolo uvedené popisom podľa Fritzberga. A R. a kol. J. Nucl. Med. 27 (1986), lll 116. l( nechránenej časti skupiny merkapto, vyťaženej v trnele obsahujúcom merkaptoacetyltriglycin sa pridajú 2 g benzoyl - merkaptoacetyltriglycín bezvodćho metanolu a pri miešani a zavedení argónu bude pridávaný cca 2 mol vínan sodný na mol benzoyl - merkaptoacetyltriglycín. Tak vzniká v roztoku samostatná pevná látka. Tá sa ešte asi 30 minút pri izbovej teplote mieša. Nakoniec sa roztok neutralizuje katiónovou výmenou vo fonne H- (DOWEX). okamžitou liltráciou cez skladaný filter pod ochranným plynom sa oddelí živica. Roztok sa lyolilizuje a prekryštalizáeioir z vodného roztoku sa čistí. Takto získaný produkt je pri izbovej teplote viac ako stabilný, hodnota obsahu merkapto je viac ako 95 .l. Tmel - vstupný nerádioaktívny zosilňovač na vyhotovenie stabilnej enantiomerickej formy diagnostikafunkcie obličiek technéciom 99 m - merkaptoacetyltriglycín pridavkom eluátu technćcia 99 m, v y znnčujúci sa tým. žetrnelpozostávaz dvoch komponentov, z ktorých prvý pozostáva z lyofrlítickej zmesi z merkaptoaeetyltriglycinu, koligandu stabilizujúeeho oxidačný stupeň 5 technécia, redukčného prostriedku a hydroxidu alkalických kovov, pmpadne alkalických zemín s molámym pomerom merkaptoacetyltriglycínu ku koligandu k redukčnćmu prostriedku k hydroxidu 1 50 až 150 0,1 až 0,5 k 30 až 80 a druhý komponent obsahuje sterilný fosforečnanový pufor s molámym pomerom merkaptoacetyltňglycinu k hydroxidu podľa zvoleného množstva solí.Zľľmelpodľabodu Lvyznačuj úcl sa tý m , že obsahuje ako koligandu stabílizujúci oxidačný stupeň technécia soľ kyseliny vínnej alebo kyseliny glukónovej, ako redakčný prostriedok chlorid cinatý a ako hydroxid alkalíckých kovov, pripadne zemín, hydroxid sodný.3.Tmelpodlabodu Lvyznačujúci sa t ý m , že prvý komponent pozostáva z lyolilizovanej zmesi z 0,2 mg merkaptoacetyltriglycínu, 22 mg vínanu sodného x ZH O, 60 mg chloridu clnatého 2 H 2 O,1,72 mg hydroxi u sodného4. Spôsob výroby trnelu pozostávajúceho z dvoch komponentov podľa bodu 1, v yz n a č uj ú ci s a t ý m , že na výrobu prvého komponentu sa miydelni benzoyl - merkaptoacetyltriglycin alkoholàtom V alkoholovom roztoku a takto získaný ligand merkaptoacetyltriglycínu so skupinou merkapto v nechránenej forme sa mieša pri pH ll s redukčným prostriedkom a koligandom stabilizujúcim oxidačný stupeň 5 technécia, lyolilizuje sa a porciuje sa.5.Spôsob podľa bodu 4, vyznačujúci s a t ý m , že zmydelnenie benzoyl merkaptoacetyltriglycinu sa vykonáva metanolickým roztokom metanolàtu sodného v ochrannom plyne.

MPK / Značky

MPK: A61K 49/02, A61K 33/24

Značky: nerádioaktívny, obličiek, funkcie, diagnostika, formy, vstupný, enantiomerickej, zhotovenie, zosilňovač, stabilnej

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/3-277878-tmel-vstupny-neradioaktivny-zosilnovac-na-zhotovenie-stabilnej-enantiomerickej-formy-diagnostika-funkcie-obliciek.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Tmel &#8211; vstupný nerádioaktívny zosilňovač na zhotovenie stabilnej enantiomerickej formy diagnostika funkcie obličiek</a>

Podobne patenty