Způsob výroby opticky čisté kyseliny erythro-(+)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl) propanové štěpením racemátu za použití soustavy L-lysin – pomocná báze jako opticky štěpicího činidla

Číslo patentu: 269279

Dátum: 11.04.1990

Autori: Ferenc Milan, Skácelová Eva, Hrbata Jiří

Stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Autor vynálezu HREATA JIŘÍ Pharn. Dr.,FERÉKC KÍLAN K 591. łogžguoüc, smicnmvl EVA, mm(54) způsob výroby opticky čisté aelíny erythro-Olů-js-(Z-aninorenylt Q-Z-łxydroxyB-Gaaethontenynpropanové ětěpením racemátu za použití soustava L-lysin pomocné báze jako opticky Etěpícího(5 2) Na racemickou kyselinu erythro- m -3-(2-aminotezą 71 thio)-2-hydroq-3- ľ-methoxytonyl) ropanovou se v proatředí nethanolu Ži ethanolu působí směsi L-lyainu a pomocné báze v celkovén množství 1,05 až 1,5 molu na 1 mol racemické kyseliny. Vyloučená L-lysinová sůl ()-rormy lqselgn ae oddělí rozpustí ve vodě a po upravě pH rozéoku zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 3,7 ae izoluje vyloučená kyse.lina erythro-ž)-3-(2-aminofenylthio)-2-lvdroxy-3 - kmethoxyfenyl) pmpanová . Druhý antipod lze lzolovat z matečnych louhů po kryatalizaci soli. Pravocočivá forma výše zníněná kyseliny je důležitým neziproduktem aynthesy diltiazemu - léku ze skupiny antagoniatů kąlcia.Optická rezoluce kyseliny erythrO-()~ 3-(Ž-amínofen 31 thĺ 0)-2-hydroxy-3(4-ggthoxy. renynpropanové /()-kyse 1 iny/ frekční krystalizací L-lysinových solí jednotlivých optických izomerů Je známá (DE 3 337 176 A 1). Dle tohoto postupu se k vroucí suspenzi racemické (Q-kyseliny v methanolu pridá 50 vodny roztok L-lysinu báze v poměru přibnzně 2 moly báze L-lysinu na 1 mol rscemické kyseliny. Vyloučená L-lysinová sůl (ty-formy se odsaje s po rozpuštění ve vodě a úpravě pH roztoku pomocí wseliny octově na pH 4,5se izoluJe vyloučená kyselina erythrch()-3-(2-aminorcny 1 thio)-2-hydrMU-3-(4-methoxy. fenynpropanová ve výtěžku 71,2 teorie (vztaženo na opticky aktivní tomu bseliny). Udávaná optická aktivita látky je /z/Šl 340 (c 0,560 methanol).Nevýhodou tohoto postupu Je vysoká technologickú náročnoat, poměrně nízká výtěž»most a nižší optická aktivita produktu. L-lysinovou súl (Ú-kyaeliny je nutno pro uchová ní optické čistoty produktu připravovat vo velkých obJemech rozpouštědla a opticky aktivní sůl je nutno krystalovat v klidu po samovolněm zehladnutí roztoku, což v provozním měřítkuzpřípravu netíměrně prodlužuje. Krystnłizacsaą-za-míchání či aktivní chlazení vede ąi. k výraznému snížení optické čistoty produktu. Navíc je nutno pracovat s nadbytkem L-lysinu, .jehož příprava a regenerace ve velkém je poměrně nákladná.Nový postup využívá vysoká rozpustnosti některých solí obou optických forem kyseliny ve zvoleném prostředí. Pracuje se tak, že část báze L-lysinu se nahradí vhodnou anoro ganickou či organickou bázi, nejvýhodněji amoniakem. Vznikne systém amonných a L-lysinových solí, z nichž nerozpustná Je pouze L-lysinová sůl (Ú-lqseliny. Tato volna krystaluje z roztoku, čímž dochází k posunu rovnovážných poměrů směsi a k novému ustavení rovnováhy. Tímto způsobem se postupně v roztoku přítomně amonné soli (H-kyseliny přemění na Její L-lysinové soli a vyloučí se valná část vysoce čistého produktu.Vlastní provedení je následujícíRacemioká (ý-kyselina se suspenduje v methanolu (či .jiném nízkomolekulárním alkoholu) v množství 10 až 30 ml na 1 g (jj-kyseliny, s výhodou 10 až 15 ml rozpouštědla na l g kyseliny. Větší zředění nevede ke snížení výtěžku, optická čistotaproduktu zůstává zachována i při přípravě v poměrně vysoce koncentrovaných roztocích. K takto vzniklé suspenzi se přidá amoniak (ve formě vodného či methanolického roztoku) v množství 0,3 až 0,6 molu na 1 mol rscemické kyseliny a po krátkém promíchání se dále přidá L-lysín báze(ve formě 30 až 50 vodného roztoku) v množství 0,5 až 0,8 molu na 1 mol racemické kyseliny. součet molárních koncentraoí použitých bázi by měl být 1,05 až 1,5 molu na 1 mol raoemické kyseliny. Produkt postupně krystaluáe, krystalizace Je prakticky dokončena po 2 až 6 hodinách míchání. Vyloučená L-lysinová sůl ()-kyseliny se odsaáe, dobře pronyje methanolem a po rozpuätění v destilovaně vodě se produkt uvolni úpravou pH roztoku pomocí 10 kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 3,7. získa se 80 až 96 látky (vztaženo na opticlq čistou formu) vyšší optické čistoty než Je možné získat klasickým postupem. Tuto Iqselinu lze použít ,jako meziprodukt přípravy diltiazemu - lěčiva ze skupiny antagonistů kalcia, případně Jako výborná činidlo pro optické štěpení řady opticky aktívních organických bází. Z matečných louhů lze izolovat (-)-iormu, kterou je možné použít též Jako či nidla pro optická štěpení. Následující příklady naznačují, ale nikterak neomeznjí řešení problému.Příklad 1 31 ,94 g (0,1 mol) kyseliny erythro-()-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(A-methoxyrenynpropanové se euependuje ve 480 m 1 mathanolu e po 5 až 10 minutách míchání se přidá 0,60 g (0,035 mol)smoniaku ve fomě methanolického roztoku. Reakční směs se míchá 5 až 10 minut a poté se pridá 10,96 g (0,075 mol) báze L-lysinu ve formě 50 vodného roztoku. Během krátké doby dojde k vyčeľ-ení a po 5 až 10 minutách míchání začne zvollna krystalovat L-lysinová sůl ()-rormy kyseliny. Krystalizace se dokončí 5 hodinovým míchámím při teplotě 20 °c. Po této době se vyloučená sůl odsaJe a dobře promyje 3 x 40 ml methanolu.Vlhká sůl sa rozpustí za míchání ve 300 nl dcstilovanó vody a za indikace pH setitruje 10 lqselinou chlorovodíkovou na pH 3,7. Suapenze vyloučeného produktu se ochladí na 10 °G a po 2 hodinách krystalisaco se odsaJe a dobře pronyje 3 x 40 m 1 destilovaná vody. Po vyauäoní ao získa 14,98 g lqselina erythro-()-3-(2-aminofeny 1 thio)-2-hydroxy-3-C 4-methoxytony 1)propanová o tepbtě tání 135 až 137 °c a na/§ 26 437,51 °z methanolických natočnýçh louhů po oddělení L-lyainovć soli ()-romy kyselín se oddeatiluje nethanol, odparok se roapustí ve 300 nl dostilované vody a pracuje podobné Jako v případě L-lysinovú soli ()-k 1 so 1 in. Získa se tak 15,90 sjryselin erythro-(J-3-(Z-MinoIeBIIťhÍ-ťÚ-Ž-MdrOU-ř(ł-nothozrąytenynpropanovć o teplotě tání 135 až 143 °C a /at/šgs -408,6 ° (o 0,5 nothanol).Z vodných natočnýoh ouhů po oddělení opticky aktivních kyselín ,je možné regenerovat bázi L-lysinu.Jako príklad 1, krystalizace L-lysinové soli se provede 2 hodinovým mícháním pri teplotě 60 °c. Získá se 13,10 g produktu o teplotě-tání 134 až 135 °c a A 4/§ 36 44 a,12 °Jako příkdlad 1, kryatalizace L-lysinové soli se provede 1 hodinovým míchánín při teplotě 2 o °c a 5 hodinovým stáním při teplotě O °c. Získá se 15,33 5 produktu o teplotě tání 135 až 137 °c a A 4/§ 26 431,36 ° (c 0,5 nethanol).Jako příklad 1, ,jako prostředí pro krystalizaci L-lyainové soli so použije 450 ml ethanolu. získa sa 12,94 s produktu o teplotě tání 134 až 136 °C a /ú/šžő 429,87 °Jako příklad 1, Jako bazioká soustava pro štěpení se použije 1,02 g (0,06 nol) amoniaku ve formě 25 vodného roztoku a 11,69 g (0,08 nol) báze L-lysinu ve fomě 50 vodného roztoku. Získá se 14,76 s produktu o teplotě tání 135 až 136 °C a. /aa/ĚQS 441,64 °Způsob výroby opticky čisté kyseliny erythro-()-3-(2 ~aninofeny 1 th 1 o)-2-hydroxy-3-H-nethoxytenynpropanové štěpením racomátu za použití sonstavy L-lysin - pomocné báze Jako optiolq ätěpícího činidla, vyznačuáíoí ae tím, že ao příprava L-lysinově soli ()-forny lqseliny provádí v přítonnoeti nothanolu či ethanolu čistého či ve směsi s vodou za teploty v roznezí od 0 °G až do 60 °C za použití vodného roztoku anoniaku v množství 0,3 až 0,5 molu na 1 nol raoenátu Jako pomocné báze tak, aby celkový součet použitých bází byl v rozmezí 1,05 až 1,5 moiu na 1 nol raoenioké lqseliny.

MPK / Značky

MPK: C07C 99/12

Značky: výroby, opticky, štěpením, štěpicího, pomocná, soustavy, propanové, čisté, kyseliny, báze, činidla, l-lysin, erythro-(+)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl, racemátu, způsob, použití

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/3-269279-zpusob-vyroby-opticky-ciste-kyseliny-erythro-3-2-aminofenylthio-2-hydroxy-3-4-methoxyfenyl-propanove-stepenim-racematu-za-pouziti-soustavy-l-lysin-pomocna-baze-jako-opticky-stepici.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob výroby opticky čisté kyseliny erythro-(+)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl) propanové štěpením racemátu za použití soustavy L-lysin &#8211; pomocná báze jako opticky štěpicího činidla</a>

Podobne patenty