Způsob výroby opticky čisté kyseliny erythro-(+)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl) propanové štěpením racemátu za použití soustavy hydrochlorid L-lysinu – pomocná báze jako opticky štěpicího činidla

Číslo patentu: 269278

Dátum: 11.04.1990

Autori: Ferenc Milan, Hrbata Jiří

Stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Autor vynálezu HRBATA JIŘI PharmDr.- (54) Způsob výroby opticky čisté kyselinyerythro-()-3-(2-aminorenylthio)-2 hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)propanové štěpením racemétu za použití soustavy hydrochlorid L-lysinu - pomocné báze Jako opticky štěpícího čínidla(57) Na racemickou kyselinu erythro-(1)-3-(2-aminofenylthxš-2-bydroxy-3-(4-methoxyreny 1)propanovou se v prostředí methano~ lu nebo ethanolu působí směsi hydrochloridu L-lysinu a pomocné báze. Vyloučená L-ly~ sínová sůl ()-formy kyseliny se odděli,rozpusti ve vodě a po úpravě pH roztoku zředěnou kyselinou chlorovodikovou na hodnotu 3,7 se izoluje vyloučená kyselina erythro-()-3-(2-aminorenylthio -2-hydroxv-3-(4 ~metnoxyreny 1)propanová. Druhý antipod lze izolovat z matečných louhů po krystalízaci soli. Pravotočívá forma výše zminěné kyseliny Je důležitým mezíproduktem aynthesy diltiazemu - léku ze skupiny antagonistů kalcía.Optické štěpenikyseliny erythro-ff)-3 ~(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfeny 1)propanové za použití báze L-lysinu je známé (DE 3 337 175 A 1). Postup pracuje s 50 vodným roztokem báze L-lyaínu. Příprava tohoto je ovšem technologicky poměrně náročná a nákladná. Navíc je výroba báze zatížena ztrátami.Nový postup využívá uvolněni báze L-lysinu z jeho hydrochloridu přímo v reakčnim prostředí. Přítomnost pomocné báze navíc umožňuje podstatné snížení navážky nasazoveného L-lysinu, práci za normální teploťy n snížení množství použitého rozpouštědla při získání produktu vysoké optické čistoty. Tímto způsobem získaná kyselina erythro()-3-(2-amínofenylthio)-2-hydroxy-3-(4 methoxyteny 1)propanová je použitelná napr. jako meziprodukt pro výrobu diltiazemu - léčiva ze skupiny antagonistň kalcia.Konkrétní ,přístup k řešení problému naznačuji, ale nijak neomezují uvedené příklady.31,94 g (0,1 mol) kyseliny erythro-(f)-3-(2-sminofenylthío)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)propanové se auspenduje ve 450 ml methanolu a po 10 minutách míchání se k suspenzi přidá 1,02 5 (0,06 mol) amoniaku ve formě vodného či methanolického roztoku a směsi ae dále míchá.Během mícháni se připraví roztok L-lysinu rozpuštěnim 13,08 g (0,06 mol) hydrochloridu L-lysinu (dihxdrátu) ve 13 ml destilované vody a přidáním 1,02 g (0,06 mol) amoniaku ve formě vodného roztoku. Takto vzniklý roztok se za míchání přídá k reskčni směsi, mícháni se zastaví, čirý nažloutlý roztok se zaočkuje krystaly L-lysinové soli()-formy kyseliny a systém se nechá v klidu krystalovat l 5 hodin.Po skončené krystalizaci se vyloučená L»lysínová sůl odsaje, dobře promyje 34 x 40 ml methanolu a Vlhká rozpusti ve 300 ml destilované vody. Upravou pH roztoku pomocí 10 kyseliny chlorovodíkové ne hodnotu 3,7 se ze zmíněné soli uvolni kyselina erythro-()-3-I 2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyreny 1)propenová, která se po dvou hodinách krystalizace při teplote 10 °C odsaje, dobře promyje 3 x 40 ml destilované vody a vysuší. Získa se 13,85 5 produktu o /°ő/§ 25 447,87 ° (c 0,5 met hanol). Příklnd 231,94 g (0,1 mol) kyseliny erythro-(1)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfeny 1)propanové se suspenduje ve 450 ml methanolu a po 10 minutách mícháni se k suspenzi přidá 1,87 5 (0,11 mol) amoniaku ve formě vodného roztoku. K vzniklému čírému roztoku se poté přidá roztok 12,03 5 (0,055 mol) hydrochloridu L-lysinu (dihydrétu) ve 12 ml destilované vody. Reakční měs se udržuje za míchaní při 20 °C 3 hodiny a potě se ponechá v klidu 1 hodinu. Vyloučená L-lysinová sůl ()-formy kyseliny se od~ saje, dobře promyje 3 x 40 ml methanclu s zpracuje podobne jako je uvedena v příkladu 1.31,94 5 (0,1 mol) kyseliny erythro-(1)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfeny 1)propanové se euspenduje ve 450 ml methanolu a po 10 minutách młchání ae k suspenzi přidá 0,6 3 (0,035 mol) amoniaku ve formě vodného roztoku. K suspenzi se dále přidá roztok vzniklý rozpuštěnim 16,40 3 (ý,O 75 mol) hydrochloridu L-lysinu (dihydrátu) a 4,2 3 (0,075 mol) hydroxidu drasalněho ve 20 ml destilované vody. Směsí semichá 5 hodin a poté se vyloučená L-lysinová aůl ()-formy kyseliny odsaje, dobře promyje 3 x 40 ml methanolu a zpracuje podobné Jako je uvedena V příkladn 1.Zíaká se tak 11,98 5 kyseliny erythro-()-3-(2-aminoíenylthio)-2-hydroxy-3-(4 ~methoxyfeny 1)propanové o /a×/§ 25 450,44 (c 0,5 methanol).Jako příklad 1. krystalizece L-lysinové soli () - formy kyseliny se provede 2 hodinovým mícháním při so °c. Zíaká se 11,05 g produktu o /oć/šžő 443,65 ° (c 0,5 methanol).Jako přík 1 ąg,1, krystaliąace L-lysinově soli () - formy kyseliny se pyovede 7 15 hodinovým stánim při O °C. Zíaká se 14,11 5 produktu o /aš /§ 36 436,19 ° (c 0,5 methanol).Jako příklad 3, místo 4,2 g hydroxidu draeelného ee použije 3,0 g hydroxidu sod ného. Získá se 12,02 g produktu o lan/Zo - 44 a,24 ° (c 0,5 methanol). 546Jako příklad 1, krystalizace L-lysinové soli () - formy kyseliny se provede v prostředí 450 ml ethanolu. Získá se 13,67 3 produktu o /zá/§ 26 443,92 °Z methanolických matečných louhú po oddělení L-lysinové soli kyseliny erythro()-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfeny 1)propanové připravené nepř. podle příkladu 1 se oddestíluje methenol a odparek se rozpustí ve 300 ml destilované vody. Ke vzniklěmu slabé zakalenému roztoku se přidá 0,5 5 nktivního uhlí a po 10 minutách míchání se suspenze zriltrude. Čirý filtrát se za míchání okyselí 10 kyselinou chlorovodíkovou na pH 3,7. Krystalizece, která začíná Již během kyselení se dokončí dvouhodínovým stáním při teplotě 10 °C. Získá se tak 15,7 g kyseliny erythro-(-)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfeny 1)propenové o /×/ŠŽS - 394,12 °Způsob výroby opticky čisté kyseliny erythro-()-3-(2-aminotenylthio)-2-hydroxy-3-(4 emethoxyfeny 1)propanové ätěpenín racemátu za použití soustavy hydrochlorid L-1 ysinu ~ pomocné báze Jako opticky ětěpícího činidla, vyznečuáící se tím, že se příprava L-lyainové solí () - formy kyseliny provádí v prostředí methanolu nebo ethanolu čistého nebo ve směsi 3 vodou za teploty v roznezí od O °C do 60 °C ze použití sloučeníny vybrané ze skupiny zahrnujíeí emoniak, hydroxid sodný nebo dreselný jako pomocné báze v množství l až 1,5 molu na 1 mo 1,racemátu.

MPK / Značky

MPK: C07C 99/12

Značky: opticky, hydrochlorid, výroby, činidla, použití, báze, racemátu, způsob, štěpicího, l-lysinu, štěpením, propanové, kyseliny, soustavy, pomocná, erythro-(+)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl, čisté

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/3-269278-zpusob-vyroby-opticky-ciste-kyseliny-erythro-3-2-aminofenylthio-2-hydroxy-3-4-methoxyfenyl-propanove-stepenim-racematu-za-pouziti-soustavy-hydrochlorid-l-lysinu-pomocna-baze-jako-o.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob výroby opticky čisté kyseliny erythro-(+)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl) propanové štěpením racemátu za použití soustavy hydrochlorid L-lysinu &#8211; pomocná báze jako opticky štěpicího činidla</a>

Podobne patenty