1-Methyl-4-(2-chlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f)thiepin-10- ylthio)piperidin a jeho hydrochlorid

Číslo patentu: 268627

Dátum: 14.03.1990

Autori: Holá Vladislava, Protiva Miroslav, Valenta Vladimír

Stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

zzrrszsąw POPIS VYNÁLEZU 268 627 753 mm K AUTOBSKÉMU OSVĚDČENÍ mPROTIVA MIROSLAV dr. ing. Drsc HOLÄ VLADISLAVA MUDr. CSO., PRAHA,(57) Řešení se týká oblasti synthetických léčiv. Jeho předmětem je l-methyl-4-(2-chlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/ thiepin-10-yl thio)piperidin (I) a jeho hydrochlorid. Látka I ve formě hydro~ chloridu vykazuje značnou antimikrobiálni účinnost v testech in vitro a je poh tenciálnim chemotherapeutikem. Kromě toho potencuje jedovatost yohimbinu a vykazuje ataxickou účinnost v testu rotujici tyčky na myšich je tedy mírně centrálně tlumivě účinná a vykazuje typickou vlastnost antidepresiv. Látka I je přistupná alkylaci sodné soli 2-ch 1 orHydrochlorid se připraví neutralisacivynález se yka noveho l-methyl-4-(2-chlor-10,ll-dihydrodíbenzo/b,f/thiepin-l 0 C 1 S -y CBJ (1)Látka vzorce I ve formě hydrochloridu vykazuje značnou antimikrobiálni účinnost V çegçgçh in vitro a postihuje široké spektrum mikroorganismů. Tim se stává potenciálnim chemotherapeutikem. Kromě toho potencuje jedovatost yohimbinu u myši. C 02 33 ľY pickou vlastnosti antidepresivnich látek. Ve vysokých dávkách vykazuje 3 ľ 3 ×ĺ°k° Účĺn nost v testu rotujici tyčky u myši, což naznačuje mirné centrálně tlumivé působení.Minimální inhibični koncentrace látky I (ve formě hydrochloridu) v testech in vitro (V g/ml) vůči jednotlivým mikroorganismům jsou tyto Streptococcus B-haemolyticus 25, Streptococcus faecalís 25, 5 raphYl°°°°°Us pyogenes aureus 6.25. Pseudomonas 39 ginosa 100, Escherichia coli 50, Proteus vulgaris 50, Trichophyton mentagrophyteâ 25,Candida albicans 50, Aspergillus niger 50. Střední účinná dávka V testu ľ°ľUJĺ°ĺ tYČkYED O 144 mg/kg p.o. Střední účinná dávka pro potenciaci toxicity yohimbinu u myši 5 EDLátka vzorce I je přistupná např. alkylaci sodné soli 2-chlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-thiolu 4-chlor-l-methylpiperidinem. Výchozi thiol je látkou novou,jejíž příprava je popsána v přikladu. Připravu 4-chlor-l-methylpiperidinu popsali napŕ. A.Adlerová a spol. (Česk.Farm. ĺg, 122, 1963). Alkylaci lze provést za různých podmínek. Podle přikladu se postupuje tak, že se jmenovaný thiol předem převede na sodnou sůl rozpuštěnim v roztoku ethoxidu sodného v ethanolu, roztok se odpaři, ke zbylé sodné soli se přidá roztok 4-chlor-l-methylpiperidinu v dimethylformamidu a směs se zahřivá na 90 °C. Basický produkt se isoluje převedenim do vodné fáze zředěnou kyselinou chlorovodikovou, base se uvolni vodným amoniakem a isoluje se extrakci orga nickým rozpouštědlem. Base vzorce I je krystalická a vhodná k charakterisaci spektry. Neu tralisaci chlorovodikem ve směsi ethanolu a etheru poskytuje krystalický hydrochlorid, který je vhodný k provádění biologických testů 1 k výrobě lékových forem.Následující přiklad Je pouze ilustraci možnosti připravy látky vzorce I podle vynálezu.2-Chlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin~ 10-thiol (4,2 g) se rozpustí v roztoku ethoxidu sodného, připraveného rozpuštěnim 0.35 9 sodiku v 25 ml ethanolu. Ethanol so odpaři za sniženěho tlaku a ke zbytku se přidá roztok 2,0 g 4-chlor-1-methylpiporidinu v 10 ul dimethylformamidu. Směs se míchá 10 min při 50 °C a potom 3,5 h při 90 °c. Po ochlazoni se zředi 50 ml benzenu a dimethylformamid se odstrani opakovaným promývá~ nim vodou. Zbylý benzenový roztok se protřepe třikrát s 15 ml 2,5 M-HC 1, spojené vodná roztoky so zalkalisuji koncentrovaným vodným amoniakem a base se isolujo oxtrakoi benzonom. Extrakt se vyauši bezvodým uhličitanem draselným a odpaři so za anižoného tlaku. Ziská se 3,1 g (55 ) télěř homogenni base vzorce I, která krystalisujo zo směsi cyklohexanu, bonzonu a patroletharu a v čisťém stavu taja při 174 až 177 °c. Hydrochlorid,připravoný z base neutrallaaci ohlarovodikem va směsi athanolu a etheru, krystoíisuje vo dvou formách. Pomalou kryotolisaci z othanolu so ziaká forma A tajici při 240 až 245 °c. Opakovanýl oráženin z roztoku ve směsi ethanolu a acetonu pomoci othoru so ziská forma a, která taja pu 29 s až 212 °c.Výchozi 2-chlor-10,ll-dxhydrodibenzo/b,f/thiepin-10-thiol se připravi ze známého 2,lO~d 1 chlor~lO,11-dihydrodibenzo/b,f/-thiepinu (Pelz K. a spol., Col 1 ect.Czech.Qhem.Směs 4,2 g 2,10-dichlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu, 1,3 g thiomočiviny a 10 ml dimethylformamidu se michà 3,5 h při B 0 °C a rozpouštědlo se odpaři ve vakuu. Zbytek krystalisuje ze směsi ethanolu a acetonu a vyčisti se krystalisaci z 2-propanolu. Ve výtěžku 5,0 g (94) se ziská forma A S-(2-chlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,fjthiepin~ 10-yl)isothiuroniumch 1 oridu tajici při 137 až 140 °C. Krystalisaci ze směsi ethanolu a etheru se ziskâ forma 3 tajici při 183,5 až 184 DC.Směs 4,4 g přádešlé látky (formy A nebo B) a 6 ml 5 M-Na 0 H se michá a vaří pod zpětným chladičem 2 h v dusikové atmosfáře. směs se zředils ml vody, okyseli se SM-HZSO 4 na pH 2 a produkt se isoluje extrakci benzenem. Zpracovánim extraktu se ziská 3,3 9 (99 ) surového chiolu tajiciho při 90 až 110 °c. Krystalisaci z cyklohexanuse získá čistá látka s m. 100 až 102 °c.

MPK / Značky

MPK: C07D 409/12

Značky: hydrochlorid, ylthio)piperidin

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/3-268627-1-methyl-4-2-chlor-1011-dihydrodibenzo-bfthiepin-10-ylthiopiperidin-a-jeho-hydrochlorid.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">1-Methyl-4-(2-chlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f)thiepin-10- ylthio)piperidin a jeho hydrochlorid</a>

Podobne patenty