Způsob krystalizace 5-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2- onu

Číslo patentu: 260509

Dátum: 15.12.1998

Autori: Budník Josef, Londýn Miroslav

Stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Po PIS vYNÁLEz u zaososa(40) Zvełejněno 15 os as °°z (45) Vydáno 14 04 99(75) Autor vynílezu Lonnjzu Mmosmv ing scan JOSE RNDr., 2 mm-7-n 1 tro-2 H-1 . hbenzodiązoptn-z-on (Plunitruepam) je účinnú Iubstancc výtnaunáho hypnotika Rohypnolu. holení a týkl crystalluce nuzovćho Plunlttazepanu a to i volná znečiätěnáho pomoci orqnnlcxáhc rospoultłdla iaopropylulkoholu, čímž lze inka produkt ve vyhovující kvalitě a dobrá výtěłku. Metoda je vhodnú pro průmyslovou aplikaci.5-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-7-nitro-ZH-1,4 ~benzodiazepin-2-on je látka, použí~ vaná ve farmacií pod qenerickým názvem Plunitrazepam a je účinnou substancí léčiva Rohypnol,významného hypnotika. vzhledem k velmi vysoké ceně Flunitrazepamu substance se jeví, s ohledem na co nejnižší ztráty ve výrobě, znalost co nejefektivnějšího způsobu čištění, které je významnou součástí výroby této velmi složitá chemické látky, jako velmi podstatné.V literatuře jsou problematice syntézy Flunitrazepamu věnovány následující práce.V J. org. Chem. 27, 3788 (1962) je popisována výhradně syntéza této látky, aniž by bylo čištění zmíněno.V US Pat. 3 116 203 (1963) je popisován pouze způsob získání Flunitrazepamu 2 předchozi~ ho syntetického stupně a způsob krystalizace rovněž není uveden.V US Pat. 3 203 990 (1965) je popisován další způsob prípravy Flunitrazepamu z předchozího syntetického stupně, přičemž je zde bez bližší specifikace poměrů uvedena krysalisace Flunitrazepamu za použití ethylalkoholu.V South African pat. 7 008 348 (1972) je popsána příprava řady derivátů-Flunitrazepamu,jejich krystalizace není však zmíněna.V J. Med. Chem. 1378-81 (1976) je popsán opět další způsob prípravy velmi blízkeho derivátu Flunitrazepamu, avšak ani jeho krystalízaoe není zmíněna.Z daného výčtu literárních pramenů vyavítá, že efektivní způsob čištění surového Flunitrazepamu v dostupné literatuře popsán neni a řeší jej postup podle vynálezu, který spočívá v tom, že se surový Plunitrazepam míchá s pětadvaoetinásobkem isopropylalkoholu při teplotách 50 až 70 °C a za horka se filtruje přes azbestocelulosový filtr potažený vrstvou křemelíny Hyflo-Super-cel a medicinálního uhlí, načež se filtrát zahustí na 1/12 objemu rospouštědla apřivede se za míchání a chlazení ke krystalizaoi. Krystalizace se provádí při teplotê 0 až 3 °c po dobu 2 až 5 hodin.Poté se zfiltruje produkt a promyje se malým množstvím iaopropylalkoholu, vychlazeným na -5 °C. Produkt se na iávěr suší pri 50 °C po dobu 24 hodin, přičemž kvalitě takto čiitěné účinné látky odpovídá tep 1 otatání 169 až 172 °C, obsah 99 až 101,0 i (stanovení se provádí potenciometrickou titrací 0,1 N roztokom kyseliny chloristé za použití kombinované akelnć elektrody, přičemž analyzovaný vzorek se rozpustí v cca 20 ml kyseliny octové 100 apřidá se oca~ 50 ml anhydridu kyseliny ootové) a identifikace se provede pomocí tenkovratevně chromatoqrafie(TLC) na deskách ľertigplatten fy Merck s UV detekcí při vlnové déloe 256 nm. Jako mobilní fáze se použije soustava chloroformxnitromethan v poměru 73 a touto soustavou se též sytí komora. Nanáška vzorku se provádí tak, že se 200 mg snalyzovaného Flunitraaepamu rozpustí v 5,0 ml chloroformu a na start desky se nenese mikropipetou Sjul. Rozdělovací koeficient Rf Flunitrazepamu musí být 0,22 až 0,34. Přípustné jsou vedlejší skvrny o R 0,03 0,13 0,301 0.50 0,58.0,69 každá o intenzitě max. 0,1 |.Uvedený způsob čištění je velmi jednoduchý. provozně schůdný a umožňuje získání čistého Flunitrazepamu ve vyhovující uvedené kvalitě a dobrěm výtěžku. Poatupem podle vynálezu lze též získat ľlunitrazepam o uvedené kvalitě i z ji vyrobených tablet Rohypnol.Způsob podle vynálezu je dokuentován následujícím příkladem.P ř í k 1 a d Surový Flunitrazepam 350 q) se rozpustí při 50 až 70 °C v isopropylalkoholu (8 750 ml)za míchání, načež se roztok zf 7 truje přes azhestooelulosový filtr, potaäený vrstvou křemsliny Hyflo-super-cel a medicinálníhn uhlí. načež se filtrút zahustí na 1/12 původního objemu apřiveda se za chlazení (0 až 3 °C) a micháni po dobu 4 hodin ke krystalizací. Rrystalícký produkt se zfilťruje a promyje isopropylalkoholem (100 ml) 0 teplotě -5 °C. Produkt se vysuší při 50 OC po dobu 24 hodin. Výtěžek 95 S teorie. Teplota tání je 170 až 172 °C, obsah 99,4 1 lstanoveno potenciometrickou titrací 0,1 N roztokem kyseliny chloristé za použití kombinované skelné elektrody, přičemž analyzovaný vzorek byl rozpuštěn V cca 20 ml kyseliny octové 100a bylo přidáno cca 50 ml anhydridu kyseliny octové). Podle tenkovretevné chromatografíe obsahova 1 produkt pouze skvrnu o Rf 0,30 což odpovídá Flunitrazepamum substanci a žádnou jinou lchromatografie byla provedena tak, že bylo 200 mg analyzovaného vzorku rozpuštěno v 5 ml chloroformu a odtud bylo naneaeno míktopipetou 5 l na start chromatografické desky Fertigplatte fy Merck. Mobilní fází byla směs chloroformnitromethan V poměru 73 a detekce byla provedena pod UV-lampou).Způsob krystalizace 5-(2 ~f 1 uorfenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-7-nítro-ZH-1,4-henzodiazepin-2-onu vyznačený tím, že se surový 5-(2-fluozfenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-7 ~nitro-ZH-1,4-benzodiazepin-2-on krystalizuje za použití isopropylalkoholu tak, že se použije dvacetipětinásobného objemu tohoto rozpouštědla při teplotě 50 až 70 OC načež se po filtraci přes vrstvu křemeliny a aktivního uhlí roztok zahustí na 1/12 objemu a krystalizuja se při 0 až 3 OC za míchání po dobu 2 až 5 hodin.

MPK / Značky

MPK: C07D 243/16

Značky: 5-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-7-nitro-2h-1,4-benzodiazepin-2, krystalizace, způsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/3-260509-zpusob-krystalizace-5-2-fluorfenyl-13-dihydro-1-methyl-7-nitro-2h-14-benzodiazepin-2-onu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob krystalizace 5-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2- onu</a>

Podobne patenty