Způsob výroby 7-chlor-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on-4-oxidu

Číslo patentu: 217944

Dátum: 15.12.1984

Autori: Voves Jan, Pinc Jiří, Smrž Rudolf

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Vynález se týká způsobu výroby 7-chlor-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2/1H/-on-4-oxidu reakcí 6-chlor-2-chlor-methyl-4-fenylchinazolin-3-oxidu nebo jeho hydrochloridu, rozpuštěného v alkanolu s 1 až 5 atomy uhlíku, s postupně dávkovaným vodným roztokem hydroxidu alkalického kovu, při teplotě 15 až 20 °C a izolací vzniklé soli.

Text

Pozerať všetko

(75) Aulorvynälezu VOVES JAN ing., PINC JIŘÍ PhMr., úsmí mu) LABEM SMRŽ RUDOLF ing., csc., PRAHAvynález se týká způsobu výrobys 1 až 5 atomy uhlíku, s postupně dávkovanym vodným roztokem hydrpxidu alkalického kovu, při teplom 15 až 20 °C a izolací vzniklé soli.vynález se týká zpdsobu výroby 7-chlor-5-fenyl-3 h-1,4-benzodiazepin-axi 3/-on» 4-oxidu vzorcekličového meziproduktu významných, klinieky užívaných psychofarmak ze skupiny 1,4-benzoduumwmdnnümnwünmomümm,mnwmuahüümZ literatury je známa celá řada postupu, ktere umožňují přístup do oblasti 1,4-benzodiazepinových derivátů, technologicky využítelných v provozním měřitku je jich však podstat~ ně méně.V technické praxi se často uplatňuje postup, který spočívá v působení vodně-alkoho 1 ických roztoku hydroxidů alkalických kovů na 6-chlor-2-ohlormethyl-4-fenylchinazol 1 n-3-oxid nebo jeho hydrochlorid /L. H. sternbach, E. Reader, J. org. Chem. 26, 4 936, 1961 5. C. Bell se sp., J. org. Chem. 27, 562, 1962/. Výchozi chinazolinový derivát lze připravit z alfanebo beta-oximů 2-amino-5-chlorbenzofenonu bud přímo, püsobením chlorecetylchloridu v kyselinä octová /L. H. Sternbach se ap., J. Am. Chem. àoc. B 2, 475, 1960 USA pat. spis č. 2 893 992/ nebo ve dvou stupních přes oxim 5-chlor-2-/ohloracetamido/-benzofenonu /USA pat. spis č. 3 136 815 NSR pat. spis č. 1 490 946/ nebo působenímchloracetaldehydu na beta-oxim 2-em 1 no-5-chlorbenzofenonu a oxidaci vzniklého 1,2-dihydro-âerivátu dvojchromanem v kyselině ootové/holandský pat. spis č. 6 515 499/.Bazicky ketelyzovená transformace chinazolinového skeletu na skelet 1,4-benzodiazepinový Je citlivá reakce, která vyžaduje přisné dodržování předepsaných reekčních podmínek. Rozhodujtcim faktorem pro dosažení optimálních výtěžků a kvality je to, aby vzníkajici produkt nezůstával delší dobu ve styku s alkalickým reakčnim mediem. V opačném případě vzniká následkem hydrolýzy sedmičleného kruhu v místě laktamového seskupení 2-amino-5 chlor~benzhydryliden 5 lycinN-oxid a tvoří se další vedlejší látky, intenzívne zbarvené, které negativně ovlivňuji kvalitu produktu. Pro splněni tohoto požadavku je zapotřebi, aby po ukončení reakce bylo pH reakční směsi velmi rychle převedeno do kyselé oblasti na hodnotu 3 až 4.Podle současného postupu se reakce provádí v homogenním prostředí vodně-alkoholickeho roztoku hydroxidu alkalického kovu, který je používán V pěti-až šestínásobném molárním přebytku, vztaženo na výchozí hydrochloridfenylchinezolinu. Malá rozpustnost reagujícíoh komponent však vyžaduje použití velkých objemu rozpouštědel. V technickém měřítku nelze rovněž vyloučit časovou prodlevu mezi ukončením reakce a provedenim změny pH roztoku na požadovanom hodnotu. Takto získaný 1,4-benzodiazepinonoxíd je nutné pro další syntézní stupeň čistit kryetelizací z vhodných rozpouštědel. Ovšem matečné louhy po izolací produktu mají velmi nepříznívé složení a nedovolují ekonomickou regeneraci rozpouštědla.Ve snaze odstranit uvedené nevýhody byly podrobně studováný reakční podmínky a sled jednotlivých operací. Toto studium vedlo k překvapujícím zjíštěnim, která pomohla odstranit nedostatky dosavadního výrobního postupu e která navíc přinesla další efekty vedoucí k jeho optimalizaci a ekonomizaci.Na základě nových poznatků byl vypracován způsob výroby 7-chlor-5-fenyl-3 H-1,4-benzodiuzepin-2/1 H/-on-4-oxidu podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se na 5-ch 1 or-Z-chlormethyl-4 ~fenylchinazo 1 in~ 3-oxíd, rozpuštěný v alkenolu s 1 až 5 atomy uhlíku,působí postupně dávkoveným roztokem hydroxídu alkalického kovu a vzniklé sůl se izoluje. Hydroxid alkalického kovu se dávkuje účelně ve formě vodného roztoku, při teplotě 15 až 25 °C.Způsob podle vynálezu vychází ze zjištění, že reakce výchozího fenylchínazolinového derivátu s hydroxidem alkalického kovu probíhá velmi rychle za vzniku příslušné soli 1,4-benzodiazepinoxidu. Vhodným uspořádánim koncentračních poměrú v reakční směsi a postupným dávkovánim roztoku hydroxidu elkalického Kovu K roztoku fenylchinazolíuu lze dosáhnout toho, že se příolušná sůl vzníkajícího 1,4-benzodiazepinonoxidu plynule vylučuje z reakční směsi ve formě krystalické suspenze. To znamená, že se v žádném okamžiku reakce nemůže vytvářet silné alkalické prostředí e tim i možnost vzniku nežádoucích vedlejších hydro lytických reakcí. Vyloučená sül 1,4-benzodiazepinonoxidu vytvoři heterogenní reakční systém kterém je případné následná reakce s hydroxídem alkalickêho kovu silně omezena, resp. vůbecneprobíhá. Júl 1,4-benzodiazepinonoxidu lze velmi snadno izolqvat a jako takovou použit. přímo do dalšího stupně, popřípadě převést okyselenim ve vodném roztoku na volny 1,4-benzodiazepinonoxid. V popsaněm uspořádání probíhá reakce s velmi dobrými výtěžky kvalitního produktu. poněvadž izolace soli představuje již sama o sobě vysoce účinnou čistící operací.K dalším výhodám způsobu podle vynálezu patří podstatné zkrácení reakčni doby a úspory energie, snížení množství organických rozpouštědel, snížení množství odpadních vod a zlepšení hygieny provozu a konečně možnost zpracování méně kvalitní výchozí suroviny.Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplývají z příkladu provedení, který tento způsob pouze ilustruje, ale nijak neomezuje25 g hydrochloridu 6-chlor~ 2-chlormethyl-4-fenylchinazolin-3-oxidu se rozpustí při teplotě nejvýše 45 °C v 70 ml methanolu a zfiltruje se. Filtrát se dá do 250 ml tříhrdlé baňky,opatřené míchadlem, teploměrem a děličkou, vychladí se na teplotu 2 až 5 °C a při této teplotě se začnepřikapávatroztok 17,3 g hydroxídu sodného v 30 ml vody. Reakční teplote se udržuje v rozmezí 18 až 20 °C. Podle intenzity chlazení trvá přikapávání 15 až 20 min. Postupně se vylučuje v Krytalické formě sodná sůl. Po ukončeném dévkování roztoku hydroxidu sodného se míchá ještě 0,5 h. Krystalická suspenze se odsaje při teplotě okolo 10 °Ca promyje 75 ml methanolu. Ještě vlhký produkt se rozpustí ve 200 ml vody a zředěnou kľsêlinou chlorovodíxovou se upraví pH na hodnotu 3 až 4, přičemž teplota nesmí překročit 20 OC. Roztok se vychlaoi na teplotu asi 10 OC a při této teplotě se udržuje 2 h. Vykrystalovaný prcduxt se odsaje, promyje vodou a suší při 70 °C. Získá se 17 g /81,0 teorie/ 7-ohlorms-fenyl-3 H-1,4-benzodiazepín-2/1 H/-on-4-oxidu.PŘEDMÉT VYNÄLEZU 1. Způsob vyroby 7-ch 1 or~ 5-fenyl-3 H-14-benzodiazepin-2/1 H/-on-4 ~oxidu vyznačujici se tím, že se na 6-chlor-2-ch 1 or-methyl-4-fenylchinazolín-3-oxid nebo jeho hydrochlorid,rozpuštěný v alkanolu s 1 až 5 atomy uhliku, působí postupně dávkovaným roztokem hydroxidu alkalického kovu a vzniklé súl se izoluje.2. Způsob podle bodu 1 vyznačujžoí se tim, že se hydroxid alkalíckého kovu dávkuje ve formě vodného roztoku, při Leplotě 15 až 20 °C.

MPK / Značky

Značky: výroby, 7-chlor-5-fenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2(1h)-on-4-oxidu, způsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/3-217944-zpusob-vyroby-7-chlor-5-fenyl-3h-14-benzodiazepin-21h-on-4-oxidu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob výroby 7-chlor-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on-4-oxidu</a>

Podobne patenty