Terapeutické piperazínové deriváty užitočné na liečenie bolesti

Číslo patentu: E 3388

Dátum: 27.06.2003

Autori: Zhang Chongwu, Sun Qun, Tafesse Laykea, Kyle Donald, Zhou Xiaoming

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka kyániminopiperazínových zlúčenín a kompozícii obsahujúcich účinné množstvo kyániminopiperazínovej zlúčeniny. Vynález sa týka ďalej spôsobov liečenia alebo prevencie bolesti, inkontinencie moči (IU), vredov, zápalovej choroby čríev (IBD), syndrómu dráždivého čreva (IBS), návykových porúch, Parkinsonovej choroby, parkinsonízmu, úzkosti,epilepsie, iktu, záchvatov, pruritických stavov, psychóz, kognitívnych porúch, arnnestických porúch, dysfunkcií mozgu, Huntingtonovej choroby, amyotroñckej laterálnej sklerózy (ALS),demencie, retinopatie, svalových spazmov, migrény, dávenia, dyskinézy alebo depresie, pri ktorých sa živočíchovi, ktorý také liečenie alebo prevenciu potrebuje, podáva účinnéBolest je nąjobvjrklej ší symptórn, kvôli ktorému pacienti vyhľadávajú lôkára a liečbu Bolesť môže byt akútna alebo chronická. Zatial čo akútna bolest zvyčajne spontánne vymizne, chronická bolest pretrváva tri mesiace alebo dlhšie a môže viest k značným zmenám osobnosti, životného štýlu, funkčnej schopnosti a celkové kvality života pacienta(K.M. Foley, Pain, Cecil Textbook of Medicine l 00 ~lO 7 (J .C. Bennett a F. Plum ed., 20. vydanie, 1996.Chronickú bolesť je ďalej možne členit na bolesť nocicepčnú alebo neuropatickú. Ako nocicepčnú bolesť je možné uviest bolest vyvolanú poranením tkaniva a zápalovú bolesť, ako je bolest pri artritíde. Príčinou neuropatickej bolesti je poškodenie perifémeho alebo centrálneho nervového systému. Bolest tohto typu je udržovaná abnorrnálnym somatosenzorickým spracovaním. Existuje veľký súbor dôkazov o aktivite na obidvoch metabotropných glutamátových receptoroch skupiny I, tzn. metabotropnom glutamátovom receptore l (rnGluRl ) i metabotropnom glutamátovom receptore 5 (mGluR 5) (M.E. Fundytus, CNS Drugs 1529-58 (2001, a vaniloidných receptoroch (VRl ) (V. Di Marzo et al., Current Opinion in Neurobíology 123 72-3 79 (2002 pri spracovaní bolesti. lnhibícia mGluRl alebo mGluR 5 znižuje bolesť, ako dokladá in vivo liečenie pri použití protilátokselektívnych bud voči mGluRl alebo voči mGluR 5, pri ktorom došlo k oslabeniuneuropatickej bolesti pri potkanoch (M.E. Fundytus et al., NeuroReport 92731-735 (1998. Tiež sa ukázalo, že antisense oligonukleotidy vyraďujúce mGluR 1 zmierňujú ako neuropatickú, tak zápalovú bolesť (M.E. Fundytus et al., British Journal of Pharmacology 13223 54-367 (2001) M.E. Fundytus et al., Pharmacology, Biochemsitry Behavior 732401410 (2002. Antagonísti s malou molekulou pre mGluRS-zmiemenú bolesť pri modelových skúškach in vivo sú opísané napríklad v publikáciách K. Walker et al., NeuropharmacologyNocicepčná bolesť je tradične potlačovaná podávaním neopioidných analgetík, ako acetylsalicylové kyseliny, cholínmagnézium trisalicylátu, acetaminofénu, ibuprofénu,fenoprofénu, diflusilánu a naproxćnu alebo opioidných analgetík, ako rnorñnu, hydromorfónu, metadónu, levorfanolu, fentanylu, oxykodónu a oxymorfónu. 1 d. Neuropatickú bolesť, ktorá sa lieči ťažko, je možné okrem hore uvedených terapií tiež liečiť antiepileptikami (napríklad gabapentínom, karbamazepínom, kyselinou valproovou, torirarnátom,fenytoínom), antagonistami NMDA (napríklad ketamínom, dextrometorfánom), topickým lidokainom (v prípade postherpetickej neuralgie) a tricyklickými antidepresívami (napríkladInkontinencia moči (UI) je nekontrolované močenie, ktoré je zvyčajne vyvolané nestabilitou detruzoru mechúra. UI postihuje V značnej miere ľudí všetkých vekových kategórií a všetkých úrovní fyzického zdravia, ako v zdravotníckych zariadeniach, tak mimo nich. V súčasnosti UI postihuje 15 až 30 seniorov, ktorí žijú doma, jednu tretinu seniorov,ktorí sú hospitalizovaní V zariadeniach poskytujúcich akútnu starostlivosť a polovinu seniorov V zariadeniach poskytujúcich dlhodobú starostlivosť (RM. Resnick,Lancet 34 Q 1 (1995. Osoby postihnuté UI sú predisponované k infekciám močového traktu, preležaninárn,períneálnym exantémom a urosepse. Psychologicky sa s UI spája hanba, sociálna stigmatizácia, depresia a riziko inštitucionalizácie (Herzo et al., Annu. Rev. Gerontol.Geriatr. 974 (1989. Ekonomicky je UI veľmi nákladná v samotných USA ročne nákladyna zdravotnú starostlivosť v súvislosti s UI robia viac ako 15 miliárd dolárov.K fyziologíckej kontrakcíi močového mechúra do značnej miery dochádza na základe acetylcholinom navodenej stimulácie postgangliových muskarínových receptorových miest na hladkom svale močového mechúra. Pri liečení U 1 sa podávajú liečivá, ktoré sú schopnérelaxovat močový mechúr, čo napomáha znížiť nadmernú aktivitu det 1 uzora močovéhomechúra. Napriklad sa používajú anticholínergiká, ako propántelín bromidu a glykopyrolát a kombinácie relaxansov hladkého svalstva, ako kombinácia racemického oxibutynu a dicyklomínu alebo anticholinergika (pozri napr. AJ. Wein, Ural. Clin. N. Am. gz 557-577(1995), Levin et al., J. Ural. gz 39 ó-398 (1982), Cooke et al., S. Afr. Med. J. § 23 (1983),R.K. Mirakhur et al., Anaesthesía 3 1 195-1204 (1983. Tieto liečivá však nepôsobia pri všetkých pacientoch s neinhíbovanými kontrakciami močového mechúra. Liečba tohto typusa opiera predovšetkým o podávanie anticholínergných liekov.Žiadny z liekov na UI, ktoré sú v súčasnosti na trhu, však nie je úplne úspešný pri všetkých typoch týchto inkontinentných pacientov a žiadny tiež nie je bez značných nežiaducich účinkov. S anticholínergnou aktivitou tradičných liečiv na inkontinenciu sú spojené časté vedľajšie účinky, ako ospalosť, sucho v ústach, Zápcha, zastreté videnie, bolesti hlavy, tachykardia a srdcová arytmia, čo znižuje komplianciu pacientov. I cez prevalenciu nežiaducich anticholínergných účinkov pri rade pacientov, sú v súčasnosti anticholínergiká pacientom trpiacim Ul predpisované (The Merck Manual of Medical Information 631-634Vredy sú lézie, ktoré vznikajú vo výstelke tráviaceho traktu eróziou pôsobením žalúdočných kyselín alebo tráviacich šťav. Sú to zvyčajne dobre ohraničene guľaté alebo oválne lézie, ktoré sa primárne vyskytujú v žalúdku a dvanástniku. Vredy sa vyvínú približne pri jednom človeku z desiatich. K vzniku vredov dochádza na základe nerovnováhy medzi sekrečnými faktormi, ktoré sú tiež známe ako agresívne faktory, ako je žalúdočná kyselina,pepsín a infekcia Helicobacterpylori a protektívnymi faktormi žalúdočnej sliznice, ako jePri liečení vredov sa typicky znižujú alebo blokujú agresívne faktory. Na neutralizáciu žalúdočných kyselín sa napríklad môžu použit antacidné činidlá, ako je hydroxid hlinitý,hydroxid horečnatý, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan vápenatý. Antacidy však môžu vyvolávať alkalózu, ktorá je príčinou nauzey, bolesti hlavy a slabosti. Antacidy tiežmôžu interferovat s absorpciou iných liečiv do krvného obehu a vyvolávať hnačky.Na liečenie vredov sa tiež používajú antagonistí Hz. Antagonisti H 2 urýchľujú hojenie vredu tým, že znižujú sekréciu žalúdočnej kyseliny a tráviacich enzýmov, ktorú v žalúdku advanástniku vyvolávajú histamín a iné agonisti H 2. Tieto antagonisti však môžu vyvolávaťNa liečenie vredov sa tiež používajú inhibitory Hi, KJ - ATPázy, ako omeprazol a lansoprazol, inhibujúce produkciu enzýmov, ktoré v žalúdku vyvolávajú sekréciu kyseliny. Ako vedľajšie účinky inhibítorov HÍ K - ATPázy je možné uviesť nauzeu, hnačku, brušnú koliku. bolesť hlavy, závrate, somnolenciu, vyrážky na koži a prechodné zvýšenie aktivityNa liečenie vredov sa tiež používa sukralfát. Sukralfát prilipne k epiteliálnym bunkáma predpokladá sa, že vytvorí ochrannú vrstvu na spodine vredu, ktorá podporuje hojenie.Sukralfát však môže vyvolávať zápchu, pocit sucha v ústach a interferovať s inými liečivami.Na liečenie vredov na podklade infekcie Heĺicobacter pylori sa používajú antibiotika. Pri liečení sa antibiotiká často podávajú so zlúčeninami bizmutu, ako subsalicylátom bizmutu a koloidným citrátom bizmutu. Predpokladá sa, že zlúčeniny bizmutu zvyšujú sekréciu hlienu a HCOj, inhibujú aktivitu pepsínu a pôsobia antibakteriálne proti H. pvlori. Požívanie zlúčenín bizmutu však môže viest k zvýšeniu koncentrácii Bi v plazme a interferovať sAnalógy prostaglandínu, ako mizoprostal, inhibujú sekréciu kyseliny a stimulujú mukóznu sekréciu a sekréciu bikarbonátu, a je možné ich tiež používať na liečenie vredov,predovšetkým pri pacientoch, ktoré je nutné liečiť nesteroidnými protizápalovými liečivami. Účinné perorálne dávky analógov prostaglandínu však môžu vyvolať hnačku a brušnú koliku. Okrem toho niektore analógy prostaglandínu pôsobia ako abortivá.Na liečenie vredov je možné tiež použiť karbenoxolón, minerálny kortikoid. Zdá sa, žekarbenoxolón mení zloženie a kvalitu sliznice, čím zlepšuje slizničnú bariéru. Karbenoxolónvšak môže viesť k retencii Na a kvapalín, hypertenzii, hypokalémii a poruche glukózovejNa znižovanie sekrécie kyseliny a liečenie vredov je možné tiež používať muskarínovécholínergné antagonisty, ako je pirenzapín a telenzapin. Ako vedľajšie účinky muskarínovýchcholínergných antagonistov je možné uviesť pocit sucha v ústach, zastretć videnie a zápchu.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/506, A61P 29/00, C07D 241/00, C07D 285/00, C07D 239/00, A61K 31/4965, C07D 213/00, C07D 237/00, A61K 31/496, A61K 31/501

Značky: bolesti, deriváty, liečenie, užitočné, terapeutické, piperazinové

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/295-e3388-terapeuticke-piperazinove-derivaty-uzitocne-na-liecenie-bolesti.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Terapeutické piperazínové deriváty užitočné na liečenie bolesti</a>

Podobne patenty