1,2,4-Triazolo[4,3-A]pyridínové deriváty a ich použitie na liečenie alebo prevenciu neurologických a psychiatrických porúch

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predkladaný vynález sa týka nových triazolo 4,3-apyridínových derivátov, ktoré sú pozitivne alosterické modulátory metabotropného glutamátového receptora podtypu 2 (mGIuR 2) a ktoré sú použiteľné na liečenie alebo prevenciu neurologických a psychiatrických porúch spojených s glutamátovou dysfunkciou a ochoreniami, v ktorých sa zúčastňuje mGluR 2 podtyp metabotropného receptora. vynález je tiež smerovaný na farmaceutické prostriedky zahrňujúce takéto zlúčeniny, procesy na prípravu takýchto zlúčenln a prostriedkov a použitie takých zlúčenln na prevenciu alebo liečenie neurologických a psychiatrických porúch a ochorení, v ktorých sa zúčastňuje mGluR 2.0002 Glutamát je hlavný aminokyselinový nervový prenášač vcicavčom centrálnom nervovom systéme. Glutamát hrá hlavnú úlohu vmnohých fyziologických funkciách, ako je učenie a pamäť, ale tiež zmyslové vnímanie,rozvoj synaptickej plasticity, kontrola motoriky, dýchanie a regulácia kardiovaskulárnej funkcie. Ďalej je glutamát vcentre niekoľkých rôznych neurologických a psychiatrických ochorení, kde dochádza knerovnováhe glutamátergného nervového prenosu.0003 Glutamát sprostredkováva nervový prenos prostredníctvom aktivácie ionotropných glutamátových receptorových kanálov (iGIuR) a NMDA, AMPA a kainátových receptorov, ktoré sú zodpovedné za rýchly excitačný prenos.0004 Navyše glutamát aktivuje metabotropné glutamátové receptory(mGluR), ktoré majú väčšiu modulačnú úlohu, ktorá prispieva kjemnému vyladeniu synaptickej účinnosti.0005 Glutamát aktivuje mGluR prostredníctvom väzby k veľkej extracelulárnej aminokoncovej doméne receptora, ktorá je v tomto dokumentenazývaná ortosterické väzbové miesto. Táto väzba vyvoláva konformačnú zmenu vreceptore, ktorá vedie kaktivácii g-proteínu a intracelulárnych signalizačných metabolických ciest.0006 Podtyp mGIuR 2 je negatívne spojený sadenylátcyklázou pomocou aktivácie gol-proteínu a jeho aktivácia vedie k inhibícii uvolñovania glutamátu v synapsii. V centrálnom nervovom systéme (CNS) sú receptory mGIuR 2 časté najmä v mozgovej kôre, oblastiach medzimozgu, pridavnom čuchovom bulbu,hipokampe, krčných mandliach, caudate-putamen a nucleus accumbens.0007 V klinických testoch bolo preukázané, že aktivácia mGIuR 2 je účinná pri liečení úzkostných porúch. Navyše bolo preukázané, že aktivácia mGIuR 2 je účinná pri rôznych zvieracích modeloch, čo predstavuje potenciálne nový terapeutický prístup kliečeniu schizofrénie, epilepsie, závislosti/zneužívania liekov, Parkinsonovej choroby, bolesti, porúch spánku a Huntingtonovej0008 Do súčasnosti väčšina dostupných farmakologických nástrojov zacielených na mGluR sú ortosterické ligandy, ktoré aktívujú niekolko členov skupiny, pretože to sú štruktúrne analógy glutamátu.0009 Nová cesta pre vývoj selektlvnych zlúčenín pôsobiacich na mGluR je identifikovať zlúčeniny, ktoré pôsobia prostrednictvom alosterických mechanizmov, modulujúce receptor väzbou kmiestu odlišnému od vysoko konzervovaného ortosterického väzbového miesta.0010 Bolo preukázané, že takéto zlúčeniny samy neaktivujú receptor. Skôr umožňujú receptoru vyvolať maximálnu reakciu na koncentráciu glutamátu,ktorý sám vyvoláva minimálnu reakciu. Mutačná analýza jednoznačne preukázala, že k väzbe mGIuR 2 pozitívnych alosterických modulátorov nedochádza vortosterickom mieste, ale miesto toho valosterickom mieste umiestnenom v siedmich transmembránových oblastiach receptora.0011 Údaje zo zvierat naznačujú, že pozitívne alosterické modulátory mGIuR 2 majú účinky na modely úzkosti a psychózy podobné tým, ktoré boli získané sortosterickými agonistami. Bolo preukázané, že alosterické modulátory mGIuR 2 sú aktívne pri modeloch úzkosti strachu zosilnenéhoraknutím a stresom vyvolanej hypertermie. Ďalej bolo preukázané, že takéto zlúčeniny sú aktívne vmodeloch schizofrénie obrátenej ketamínom alebo amfetamínom vyvolanej nadmernej pohyblivosti a obráteného amfetamínom vyvolaného poškodenia prepulznej inhibície účinku akustického ľaknutia.0012 Súčasné štúdie na zvieratách dalej odhalili, že selektívny pozitívny alosterický modulátor metabotropného glutamátového receptora podtypu 2 bifenyI-indanón (BINA) blokuje halucinogénny liekový model psychózy, čo podporuje stratégiu cíelenia na receptor mGIuR 2 pri liečení glutamátergnej dysfunkcie pri schizofrénii.0013 Pozitívne alosterické modulátory umožňujú potenciáciu glutamátovej reakcie, ale tiež bolo preukázané, že potenciujú reakciu na ortosterické mGIuR 2 agonisty, ako sú LY 379268 alebo DCG-IV. Tieto údaje poskytujú dôkaz pre ešte ďalší nový terapeutický prístup na liečenie vyššie uvedených neurologických a psychiatrických ochorení zahrňujúcich mGIuR 2, ktorý by používal kombináciu pozitívneho alosterického modulátora mGIuR 2 spolu s ortosterickým agonistom mGIuR 2.0014 W 0 2007/104783, W 0 2008/107479 and W 0 2009/033704 (Addex Janssen Pharmaceutica) opisujú pyridínové deriváty ako mGIuR 22 pozitívne alosterické modulátory. W 0 2009/062676 (Addex Janssen) publikované 22. mája 2009 opisuje imidazopyridínové deriváty ako mGIuR 2 pozitívne alosterické modulátory. Predkladané triazolopyridinové deriváty sú centrálne aktívne, silné zlúčeniny poskytujúce alternatívne mGIuR 2 pozitívne alosterickémodulátory so zlepšenými rozpúšťacími vlastnosťami a vlastnosťami tvorby solí.0015 Predkladaný vynález sa týka zlúčenln, ktoré majú modulátorovú aktivitu metabotropného glutamátového receptora 2 stym, že uvedené zlúčeniny majú vzorec (I)a ich stereochemicky izomérnych foriem, v ktorých n je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z 0, 1 a 2m je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z O, 1 a 2 R je vybrané z metylu alebo trifluórmetyluR je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodlka 014 alkylu (01-3 alkyIoxy)-013 alkylu (01.3 aIkylo×y)01.3 alkyIoxy 01.3 alkylu 01-3 alkylu substituovaného jedným alebo viacerými nezávisle vybranými halogénovými substituentami nesubstituovaného fenyiu nesubstituovaného benzylu benzylu substituovaného 1, 2 alebo 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, 01.3 alkylu. 01.3 alkyloxylu, 01-3 alkyloxy 01.3 alkylu,hydroxy 01-3 alkylu, kyanoskupiny, hydroxylu, aminoskupiny, C(0)R,C(O)OR, 0(O)NRR, mono- alebo di(01.3 alkyl)aminoskupiny, morfolinylu,(03.7 cykloaIkyI)01.3 alkyloxylu, trifluórmetylu a trifluórmetoxylu, kde R a R sú nezávisle vybrané zvodlka a 014 alkylu (benzyloxy)01-3 alkylu nesubstituovaného 03.7 cykloalkylu 03,7 cykloalkylu substituovaného 01-3 alkylom substituovanýmr jedným alebo viacerými nezávisle vybranými halogénovými substituentami (03.7 cyk|oa|kyI)01-3 alkylu (03-7 cyk|oalkyI)C aIkyloxy 01.3 alkylu (03.7 cykloalkyI)01.3 alkyloxylu 4-(2,3,4,5-tetrahydrobenzol-1,4 oxazepín)metylu Het Het 01-3 alkylu Hetz a Hetz cm alkyluR 2 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kyanoskupiny halogénu 01.3 alkylu substituovaného jedným alebo viacerými nezávisle vybranými halogénovými substituentami 07-3 alkyloxylu substituovaného jedným alebo viacerými nezávisle vybranými halogénovými substituentami 01-3 alkylu 03.7 cykloalkylu a (03.7 cykloalkyl)01.3 alkylu

MPK / Značky

MPK: A61K 31/437, A61P 25/28, C07D 519/00, C07D 471/04

Značky: poruch, deriváty, prevenciu, použitie, neurologických, liečenie, 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridínové, psychiatrických

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/290-e15487-124-triazolo43-apyridinove-derivaty-a-ich-pouzitie-na-liecenie-alebo-prevenciu-neurologickych-a-psychiatrickych-poruch.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">1,2,4-Triazolo[4,3-A]pyridínové deriváty a ich použitie na liečenie alebo prevenciu neurologických a psychiatrických porúch</a>

Podobne patenty