Spôsob prípravy losartanu a draselné soli losartanu

Číslo patentu: E 664

Dátum: 29.04.2003

Autori: Kaftanov Julia, Dolitzky Ben-zion, Nisnevich Gennady, Rukhman Igor

Je ešte 21 strana.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka terapeutických činidiel, ktoré inhibujú väzbu angiotenzínu II na AT 1 receptory a konkrétnejšiespôsobu prípravy antagonistov AT 1 receptorov losartanu.Aktivácia AT 1 receptorov vo vonkajšej membráne vaskulárnych hladkosvalových buniek srdca a artêrií spôsobuje konštrikciu týchto tkanív. Zistilo sa, že blokovanie vazokonštrikcie sprostredkovanej AT 1 receptormi je prospešné pre pacientov s hyper tenziou.AT receptory sú aktivovanê oktapeptidom, angiotenzínom II. Angiotenzín II pomáha udržiavať konštantný krvný tlak napriek kolísaniu osobného stavu hydratácie, príjmu sodíka a iných fyziologických premenných. Angiotenzín II vykonáva tiež regulačné činnosti v zmysle inhibície exkrêcie sodíka obličkami, inhi bície resorpcie norefedrínu a stimulácie biosyntézy aldosterónu.Inhibícia väzby angiotenzínu II na AT 1 receptory antagonistom AT 1 receptora prerušuje vazokonštrikciu sprostredkovanú AT 1Na začiatku 70. rokov 20. storočia sa zistilo, že určité oligopeptidy kompetitívne inhibujú angiotenzínové receptory(existencia dvoch subtypov, AT 1 a AT 2, nebola V tom čase známa). Tento objav podnietil záujem o vývoj terapeutických oligopeptidov so zvýšenou účinnosťou, avšak záujem o peptidovê analógy čiastočne opadol kvôli ich nízkej orálnej biologickej dostupnosti.V roku 1982 objavili Furukawa, Kishimoto a Nishikawa z Taketa Chemical Indus. triedu imidazolov neobsahujúcich peptidy,ktoré tiež inhibovali vazokonštrikčné účinky angiotenzinu II.Pozri US patenty č. 4,340,598 a 4,355,040. Neskôr Carini, Denucia a Pancras z E. I. DuPont de Nemours získali US patent č. 5,138,069 na inú triedu imidazolov, ktorá zahŕňa zlúčeninustal prvým nepeptidovým AT 1 antagonistom schváleným US Food and Drug Administration pre klinické použitie. Losartan sa môže podávat orálne v podobe jeho monodraselnej soli. Draselná soľlosartanu je dostupná na predpis vo forme tabliet ako jediná účinná látka (Cozaar® Merck) a ako sprievodná účinná látkaLosartan bol pripravený rôznymi syntetickými cestami. Pri niekoľkých z týchto syntetických ciest je predposledným produktom 2-buty 1-4-chlór-1-T-(2-trifeny 1 metyl-2 H-tetrazol-5-yl)1,ľ-bifenyll-4-ylmety 1-1 H-imidazol-5-metanol (trityl 1 osartan). Trityl losartan. je medziprodukt pri spôsobochPri spôsobe opísanom v príklade 316 US patentu č. 5,138,069sa tetrazolový kruh losartanu vytvára reakciou 1-(Z-kyanobifenyl-4-yl)metyl-2-butyl-4-chlór-5-hydroxymetylimidazolu s trimetylstaniumazidom. Reakciou sa priamo získa tetrazolová zlúčenina substituovaná trimetylstanylovou skupinou. Trimetylstanylová skupina sa z produktu odštiepi reakciou s tritylchloridom. Táto reakcia vedie k pripojeniu tritylovej skupiny k tetrazolovému kruhu. V poslednom stupni sa tritylová skupina odštiepi kyseli nou a vzniká losartan (schéma 1).V poslednom stupni sa trityl losartan suspendoval v metanolea ochladil na ~l 0 °C. K suspenzii sa pridala 3,4 N kyselina chlorovodíková. Po určitom čase sa pH reakčnej zmesi zvýšilo na 13 pomocou l 3 N NaOH. Potom sa oddestiloval metanol za pridávania vody. Po destilácii sa pridala ďalšia voda a toluén. Toluênová fáza sa oddelila a vodná fáza sa ešte raz extrahovala toluênom. Potom sa kvodnej fáze pridali etylacetát a kyselina octová. Losartan sa vybral z vodnej fázy v podobe pevnej látky a ďalej čistil pomocou suspendácie vetylacetáte. Losartan sa získal v 88,53 výćažku a 98,8 čistote, ako sa stanovilo pomocou HPLC. Tento spôsob je opísaný tiež v US patentoch č. 5,128,355 a 5,155,188.Príklady 3-5 US patentu č. 5,962,500 opisujú spôsob prípravy losartanu, pri ktorom je tetrazolový kruh losartanu prítomný vo východiskovej látke, S-fenyltetrazole. Spôsob podľa patentu 500,zobrazený na schéme 2, je konvergentný a v konvergentnom stupni využíva Suzukiho kopulačnú reakciu (Miyaura, N. Suzuki, A. Chem. Rev, 1995, 95, 2457). vrámci jednej vetvy syntézy sa S-fenyltetrazol prevedie na kopulačného partnera pre Suzukihoreakciu v podobe borónovej kyseliny pomocou ortometalácie n-bu tyllítiom, nasledovanej reakciou s trizopropylborátom. Tetrazolový kruh je pred reakciou so silnou alkyllítiovou zásadou chránený pomocou tritylovej skupiny. Tritylová skupina sa obvykle pripája reakciou tetrazolu s tritylchloridom v prítomnosti zásady, ktorá nie je nukleofilná. V rámci druhej vetvy konvergentnej syntézy sa 2-n-butyl-4-chlór 1 H-imidazol-5 karboxaldehyd alkyluje 4-brómbenzylbromidom, za čím nasleduje redukcia aldehydu nátriumborohydridom a získa sa druhý partnerPriamym produktom Suzukiho kopulácie je trityl losartan.V nasledujúcom a poslednom stupni sa tetrazolový kruh trityl lo sartanu deprotekuje pomocou 4 N H 2 SO 4 v THF. V tomto stupni sa kyslý roztok nechal stát cez noc pri 20 až 25 °C. Roztok sa potom extrahoval izopropylacetátont a zvyšné organické rozpúšťadlo sa z vodnej fázy odstránilo vo vákuu. Roztok sa potom ďalej spracovával a vznikla draselná soľ bez prechodnej izolácie losartanu.Tento spôsob je tiež opísaný v US patentoch č. 5,206,374, prí

MPK / Značky

MPK: C07D 401/00

Značky: přípravy, losartanu, spôsob, draselné

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/29-e664-sposob-pripravy-losartanu-a-draselne-soli-losartanu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy losartanu a draselné soli losartanu</a>

Podobne patenty