Nové kompozície na liečenie esenciálnej trombocytémie

Číslo patentu: E 18587

Dátum: 25.03.2011

Autori: Widmann Rudolf, Strieder Georg

Je ešte 21 strana.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predkladaný vynález sa týka novej farmaceutickej kompozícíe obsahujúcej anagrelid hydrochlorid v kombinácii s polymérom nezávislým na pH a farmaceuticky prijateľnou vovode rozpustnou kyselinou a ich použitia na liečenie esenciálnej trombocytémie.Prímáma trombocytémia je hematopoetické klonálne alebo polyklonálne myeloproliferatívneochorenie aje diagnostikované u 12 pacientov s trombocytózou.Esenciálna trombocytémia (ET) je diagnostikovaná u 45 pacientov sprimámou trombocytózou (l). Na vyjasnenie rozdielov medzi ET apolycytémiou vera (PV) a myelofibrózou (MF), sa zadefmovali diagnostické kritéria na základe študovanej skupiny spolycytémiou Vera, (2), ktore boli neskôr prepracované Svetovou zdravotníckouorganizáciou (WHO) do smemice pre diagnostiku (3, 4).Táto diagnostická smernica Svetovej zdravotníckej organizácie spresníla PVSG diagnostické kritéria pre ET tým, že začlenila histopatológiu zkostnej drene aargyrofilnú (retikulín a kolagén) hustotu vlákien na rozlíšenie ET od skorého pre-fibrotického štádia ídiopatickej myelofibrózy (IMF) (5, 6, 7).U pacientov so sekundámou trombocytózou, počet krvných doštičiek nad l 500 000/ l predstavuje nezávislý rizikový faktor pre tromboembóliu a hemoragické prípady (8). Ďalšími nezávislými rizikovými faktormi sú výskyt tromboembolizmu alebo krvácania,mikrovaskuláme symptómy avek nad 65 rokov (9, 10, ll, 12, 13). Interval klinických prejavov od miernych symptómov, takých ako bolesť hlavy, závraty, a poruchy videnia až po život ohrozujúce komplikácie také ako trombóza, hemorágia a mŕtvica. Odhadované riziko pre trombotické epizódy je 6,6 pacientov ročne, až 15 pacientov ročne u pacientov nad 60rokov (14) aje najvyššie u pacientov s už diagnostikovanýmí okluzívnymi epizódami (10).Je všeobecne akceptované, že vysoko rizikoví pacienti by mali dostávať liečbu znižujúcu počet krvných doštičiek. Okolo 50 pacientov prekonalo trombózu alebo hemorágiu v čase diagnózy apatrili do vysoko-rizikovej kategórie (15). Berúc do úvahy všetky nezávisle rizikové faktory, také ako počet krvných doštičiek nad 1 500 000/ l, vek vyšší ako 65 rokov a kardiovaskulárne rizikové faktory, viac než 50 pacientov s diagnózou ET potrebuje liečbu.Okrem toho, symptomatickí pacienti shodnotami krvných doštičiek pod 900000/l súv ohrození kvôli komplikáciám a vyžadujú si liečbu. (16). Trombóza veľkých žíl môže nastať aj u mladých pacientov s počtom krvných doštičiek menším než 900000/ l (17).Redukcia počtu krvných doštičiek znižuje riziko klinických komplikácií (18). Počet krvných doštičiek môže potom slúžiť ako náhradný market pre klinické komplikácie. Existuje dôkaz,že mladí pacienti s počtom krvných doštičiek menším než 900000/ l môžu profitovaťz liečby, ktorá znižuje riziko klinických komplikácií a progresiu vaskulámych ochorení.V posledných rokoch boli primáme poskytované dve liečebné altematívy, hydroxymočovina(HU) a alfa-interferón. Avšak, hydroxymočovina má nevýhody l. HU nie je selektívna pri nižších počtoch krvných doštičiek aovplyvňuje iné krvné zložky, 2. Narastá počet správ ovážnych vedľajších účinkov spôsobených HU, zahrnujúcích leukémiu. Toto je hlavne problémom, ak sú dlhodobo liečení mladí pacienti. 3. Niektorí pacienti nereagujú na liečbupomocou HU, Liečba alfa-interferónom si vyžaduje subkutánne podanie, má viaceré účinky na iné typybuniek a nie je dobre tolerovaná viacerými pacientmi (19).Anagreld (imidazo(2,1-b)chinazolin-2(3 H)-ón, 6,7-dichloro-l,5-dihydromonohydro-chlorid) je momentálne registrovaný ako liečebná stratégia druhej línie pre pacientov s trombocytémiou. Mechanizmus jeho účinku je selektívny pre megakaryocyty akrvné doštičky. Môže byť podávaný orálne. Neexistuje žiaden dôkaz pre mutagenicitu a leukemogenicitu počas dlhodobého užívania. Anagrelid získal licenciu na predaj v USA od roku 1997 a v Európe od roku 2001. Súčasná schválená terapeutická indikácia pre Anagrelid v EU je na redukciu zvýšeného počtu krvných doštičiek u pacientov srizikom esenciálnej trombocytémie, ktorí sú intolerantný na ich súčasnú terapiu alebo u pacientov, uktorých zvýšený počet krvných doštičiek nie je zredukovaný na prijateľnú úroveň pomocou ich súčasnej terapieAnagrelid bol pôvodne vyvinutý ako inhibítor agregácie krvných doštičiek. Spôsob jeho účinku zahrnuje inhibíciu enzýmovej aktivity cyklickej AMP fosfodiesterázy krvných doštičiek (20). Avšak, táto aktivita nesprostredkuje redukciu krvných doštičiek. Selektívna redukujúca aktivita pre krvné doštičky je obmedzená na ľudí, nastáva pri veľmi nízkej dávke(21) aje sprostredkovaná prostredníctvom inhibície maturácie megakaryocytov (22, 23).Anagrelid neovplyvňuje tvorbu megakaryocytov aprežívanie krvných doštičiek priterapeutických koncentráciách (22). Presný mechanizmus účinku je V súčasnosti neznámy. Avšak, zdá sa, že metabolity anagrelidu majú silnú redukujúcu aktivitu pre krvné doštičkya preto pravdepodobne pôsobia na ich pôsobenie (24, 25, 26).Súčasný dôkaz a pomer rizika a benefitu u väčšiny pacientov favorizujú anagrelid ako vhodnú voľbu liečby u širšej populácie pacientov. Toto tiež zahrnuje rizikových pacientov mladších ako 60 rokov, ktorí nie sú ochotný začať liečbu s liečivami, ktoré predstavujú potenciálneAnagrelid je značne metabolizovaný in vivo aviac než päť metabolitov sa identifikovalo v moči pomocou HPLC analýzy (27). Dva z týchto metabolitov bolo identifikovaných, napr. biologicky aktívny 3-hydroxyanagrelid a inaktívny 2-an-tino-5,6-dichlór-3,4 dihydrochinazolón (tiež nazývaný RL 603)(26).Nedávne predklinické aklinické štúdie farmakologických aspektov anagrelidu vyzdvihujú dôležitosť otázok ohľadne spôsobu účinku a bezpečnostného profilu (26, 28, 29, 30, 31). Predpokladá sa, že aspoň jeden už identifikovaný metabolit, konkrétne a-hydroxyanagrelid, je zodpovedný za hlavné farmakologicke účinky in vivo, ktorými sú redukcia počtu krvných doštičiek a inhibičná aktivita fosfodiesterázy (PDE) 3, zatiaľ čo RL 603 nemá tieto aktivity(24). Anagrelid sa rýchlo konvertuje na 3-hydroxyanagrelid, ktorý vykazuje pik zodpovedný jeho hladine v plazme okolo 45 minút neskôr v porovnaní s materským liečivom. Je vysoko pravdepodobne, že obidve zlúčeniny prispievajú k farmakologickej aktivite in vivo. Obidva,anagrelid a aj 3-hydroxyanagrelid sú rýchlo odbúravané z krvi, a neexistuje žiaden dôkaz pre ich akumuláciu. Optimálna kontrola krvných doštičiek sa dosahuje V priebehu dní až týždňov(29, 30). Z tohto dôvodu je nepravdepodobné, že redukcia krvných doštičiek je sprostredkovaná prostredníctvom priamej farmakologickej aktivity. Molekulový cieľ sprostredkujúci dlhotrvajúci redukujúci účinok krvných doštičiek na megakaryocyty nie je V súčasnosti známy, ale môže zahrnovať moduláciu c-MPL funkcie, čo sa prejaví v pozmenenej afinite trombopoetinu (28). Táto hypotéza je podporená zístením, že v rámci 4 až 7 dní po ukončení užívania anagrelidu sa hodnoty pre krvné doštičky vrátia na hodnotyNaopak, PDE 3 závislé na cAMP bolo identifikované ako molekulový cieľ sprostredkujúci akútne účinky anagrelidu na kardiovaskulárny systém a na agregáciu krvných doštičiek (20).Bolesť hlavy, závrat a palpitácia predstavujú časté vedľajšie účinky vyskytujúce sa u asi 15 až44 pacientov vpriebehu prvých týždňov liečby asú pravdepodobne sprostredkované miernymi kardiovaskulárnymi acerebrálnymi účinkami anagrelidu pri terapeutickej dávke. Zmiemenie týchto vedľajších účinkov vrámci 2 až 3 týždňov je vsúlade srozvojom tachyfylaxie (29), ktorá tiež bola pozorovaná s ďalšími PDE 3 inhibítormi (32). Avšak, miera avážnosť kardiovaskulárnych vedľajších účinkov takých ako hypotenzia sa zvyšuje so stupňovaním dávky nad 5 mg, čo dokazuje koreláciu splazmovými hladinami anagrelidu alebo, a čo je dôležitejšie, 3-hydroxyanagrelidu (29). Prípady reverzibilného zlýhania srda boli zaznamenané u pacientov liečených anagrelidom (33, 34). Riziko srdcového zlyhania po dlhodobom liečení bolo tiež pozorované upacientov, ktorí sa liečili milrinónom, ďalším pozitívnym inotropným PDE 3 inhibítorom (35). Avšak, 3-hydroxyanagrelid je považovaný za účinnejší než anagrelid ako inhibítor PDE 3 (26). Dalo by sa predpokladať, že 3 hydroxyanagrelid primáme sprostredkuje kardiovaskulárne vedľajšie účinky u pacientov liečených anagrelidom. Najmä, nepríjemné kardiovaskulárne vedľajšie účinky take ako palpitácia, závrat alebo bolesť hlavy môžu byť primárne spôsobené 3-hydroxyanagrelidom. Tieto stavy sú traumatizujúce pre pacienta najmä na začiatku terapie a môžu súvisieť s uvedenýmprerušením liečby až na 28 (29, 30).Ak sa použijú rozdielne formulácie anagrelidu, boli zaznamenané rozdiely vo vedľajších účinkoch, a percento pacientov, ktorí prerušili liečbu anagrelidom bolo z intervalu od 8 do 28 (29, 30, 31). Rozdielne farmakokinetické vlastnosti môžu korelovať s farmakodynamickými rozdielmi s ohľadom na tolerovateľnosť a redukciu krvných doštičiek. Oneskorená absorpcia anagrelidu bude spojená s redukciou píku a celkových hladín anagrelidu v plazme rovnako ako svýznamne nižšími hladinami 3-hydroxyanagrelidu.Dôsledkom toho, sa očakáva, že sa dosiahne zjavne nižšia miera výskytu vedľajších účinkov závislého PDE 3.US 6,287,599 a US 2004/0062800 opisujú farmaceutické kompozície s trvalým uvoľňovaním aredukované na pH závislé profily rozpúšťania. Okrem iného, sú opísané ďalšie anagrelid obsahujúce tablety, vktorých je obsiahnutých 2,44 mg/tabletu anagrelidu HCI, tablety sú potiahnuté Eudragitom, čo je dobre známy gastrický poťah.WO 2005/ll 2917 A 1 opisuje kompozície obsahujúce selektívne cytokínové inhibičné liečivá na liečenie myeloproliferatívnych ochorení, pri ktorých sa anagrelid používa ako druhé

MPK / Značky

MPK: A61K 31/517, A61K 9/20

Značky: esenciálnej, nové, liečenie, kompozície, trombocytémie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/29-e18587-nove-kompozicie-na-liecenie-esencialnej-trombocytemie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Nové kompozície na liečenie esenciálnej trombocytémie</a>

Podobne patenty