Nové postupy pri výrobe benzofenónových derivátov

Číslo patentu: E 16599

Dátum: 19.01.2011

Autori: Eklund Lars, Nilsson Jonas

Je ešte 21 strana.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predložený vynález sa týka spôsobu výroby určitých benzofenónov a ich derivátov,ktoré môžu byť užitočnými medziproduktami pri syntéze ďalších zlúčenín, najmä liekov(napr. liekov obsahujúcich alkény), okrem iného modulátorov receptora estrogénu, ako je Ospemifene® (taktiež známy ako Ophena® alebo Z-2-4-(4-chlór-1,2-difenylbut-1 enyl)fenoxyetanol).0002 Medzinárodné patentové prihlášky W 0 99/42427 a W 0 96/07402 opisujú syntézu určitých derivatizovaných tetra-substituovaných alkénov, pričom prvý z nich opisuje prípravu E-2-4-(4-ch 1 ór-1,2-difenylbut-1-enyl)fenoxyetanolu, kedy syntéza začína od prekurzora tetra-substituovaného alkénu E-4-(4-hydroxy-1,2-difenylbut-1-enyD-fenolu. Ani jeden z dokumentov nezverejňuje žiadnu reakciu, pri ktorej by vznikal tetra-substituovaný alkén. V odkazovanom dokumente, US patentovej prihláške 4 996 225, sa však opisuje tvorba tetra-substituovaného alkénu eliminačnou reakciou 2,2,3-trisubstituovaného tetrahydroñiránu.0003 V oblasti organickej chémie je všeobecne známa McMurryho reakcia, ktorá zahrnuje párovaciu reakciu dvoch zlúčenín, z ktorých každá obsahuje karbonylové skupiny, za vzniku alkénu (ktorý môže byť tetra-substituovaný). Reakciou je redukčné párovanie, ktoré vyžaduje použitie chloridu titaničitého a redukčného činidla, a môže byť známe svojimi limitmi týkaj úcimi sa rozsahu a viacúčelovosti.0004 McMurryho reakcia môže ako východiskový materiál používať benzofenón, z ktorých je niekoľko známych a komerčne dostupných. Môže byť potrebné pripraviť určite ďalšie substituované/derivatizované benzofenóny.0005 Európska patentová prihláška EP O 072 475 zverejňuje (pozri napr. príklad 4) syntézu rôznych benzofenónových zlúčenín, vrátane 4-(2-hydroxyetoxy)benzofenónu, z alkylácie 4-hydroxybenzofenónu s etylénesterom kyseliny uhličitej. Takáto reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti tetrabutylamóniumbromidu (ako katalyzátora), pričom reakcia prebieha v prítomnosti dimetylformamidu ako rozpúšťadla, a to za zriedenia. Český patent CS 196471 zverejňuje syntézu určitého benzofenónu, ktorá zahrnuje Friedel-Craftsovu acyláciu do benzénového kruhu l-karboxy-2-fenoxyetánu. Tento dokument nijako nezverejňuje alkyláciu hydroxylovej skupiny, pričom sa táto skupina pripojí na už vytvorený benzofenón.0006 US patentové prihlášky US 2831 768 a US 2 182 786 opisujú prípravu 4-(2 hydroxyetoxy)benzofenónu alkyláciou 4-hydroxybenzofenónu s Z-chlóretanolom, pričom satáto reakcia odohráva V prítomnosti vodného hydroxidu sodného alebo vodného etanolového hydroxidu sodného. Nie je nijako zverejnená zodpovedajúca reakcia s odlišným alkylačným čínidlom.0007 Medzinárodná patentová prihláška W 0 01/60775 opisuje alkylačnú reakciu s použitím etylénesteru kyseliny uhličitej a katalyzátora, ako je halogenid kovu. Tento dokument však nezverejňuje zodpovedajúcu reakciu 4-hydroxybenzofenónu. Navyše sa týka sekvenčných reakcií, kde sa zavádza bočný 2-hydroxyetoxy reťazec ďalej alkylovaný na troch hydroxylových pozíciách.0008 28. augusta 2008 bol zverejnený patent US 2008 0207956 s názvom Spôsob prípravy terapeuticky hodnotných derivátov trífeznylbuténu.0009 Dokument Duan X.-F. J. Org. Chem., 2006, 71, 9873-9876 bol zverejnený v roku 2006 a nesie názov Pohľad na všeobecné a účinne krížové McMurryho reakcie medzi ketónmi.0010 Patent US 4 625 048 bol zverejnený 25. novembra 1986 a má názov Karbamové kyslé esterjz.0011 A napokon európska patentová prihláška EP 0 425 974 a US patentová prihláška 5 118 859 zverejňujú alkyláciu určitej hydroxylovej skupiny s použitím etylénesteru kyseliny uhličitej.0012 Uvedenie alebo diskutovanie zjavne skôr zverejneného dokumentu V tomto opise nemožno vnímať ako uznanie toho, že je daný dokument súčasťou stavu techniky alebo všeobecných znalostí.0013 V prvom aspekte tohto vynálezu sa poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I,X predstavuje halogénovú skupinu alebo skupinu -OHR predstavuje H alebo C 14 alkyl nesubstituovaný alebo substituovaný jednou alebo viacerými skupinami -OH iR 2 Rzb Rzc Rzd Rh R 3 R 3 b R 3 ° R a R 3 ° nezávisle od seba predstavujú H alebo OHpričom tento spôsob zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca II, R o Rab n 1 R 30 R 36 O R 23 CV ktorom R a R 3, R 3, R, R 3 a R sú definované vyššie, so zlúčeninou vzorca III, RZbv ktorom X a R 2, R 2, Rk, R 2 a R 2 ° sú definované vyššie, pričom sa tento spôsob V tomto dokumente ďalej nazýva spôsob podľa vynálezu. Ďalej,zlúčeniny vzorca I pripravené spôsobom podľa vynálezu sa môžu vtomto dokumenteoznačovať ako zlúčeniny podľa vynálezu.0014 Spôsob podľa vynálezu možno uskutočňovať s využitím solí, solvátov alebo chránených derivátov zlúčenín vzorcov II a III. Zlúčeniny vzorca I, ktoré sa takto môžu vyrobiť, môžu a nemusia byť vyrobené vo forme (napr. zodpovedajúcej) soli alebo solvátu,alebo ich chráneného derivátu. Pokiaľ sa zlúčenina vzorca I získa vo forme, ktorá nie je soľou, môže sa, ak je to žiaduce, premeniť (konvertovať) na vhodnú (napr. fannaceuticky prijateľnú) soľ.0015 Zlúčeniny používané v tu opísanom spôsobe alebo vyrábané týmto spôsobom môžu obsahovať dvojité väzby a môžu tak existovať ako geometrické izoméry E (entgegen) a Z(zusammen) okolo každej jednotlivej dvojitej väzby. Všetky tieto izoméry a ich zmesi sú zahmuté V rozsahu tohto vynálezu. Preto môže zlúčenina vzorca I, ktorá môže byť vytvorená, existovať buď ako E-izomér, Z-izomér alebo ako zmes týchto geometrických ízomérov.0016 Uvádzame tu, že zlúčenina vzorca I, ktorú možno vyrobiť spôsobom podľa vynálezu, môže existovať bud ako geometrický izomér E alebo Z. Výhodne sa však používa prevažne výroba izoméru Z, a preto je zlúčenina vzorca I graficky vyobrazená ako izomér Z. Spôsob podľa vynálezu Výhodne poskytuje zlúčeniny vzorca I, V ktorých je pomer ízomérov ZrE vyšší než 11 (napríklad vyšší alebo pohybujúci sa okolo 21, výhodne vyšší alebo pohybujúci sa okolo 31, a výhodnejšie vyšší alebo pohybujúci sa okolo 41(napr. približne 4,3 1. Výhodou je, ak je v jednej z foriem tohto vynálezu pomer vyšší než 51, napríklad približne 5,521. V ďalšom vyhotovení podľa vynálezu môže spôsob podľa vynálezu umožňovať dosiahnutie dokonca lepšie selektivity (ZE), napríklad ak sa zlúčenina vzorca I získava V kryštalickej forme, potom možno použiť kryštalizačné/rekryštalizačné techniky (ako sú tu opísané). V takých prípadoch možno produkt vzorca I získať V pomeroch ZzE vyšších než 101, napr. izomér Z sa dá získať v pomere pohybujúcom sa okolo 95 a viac (v porovnaní s izomérom E), napr. 98 , ako napríklad 99 , a najvýhodnejšie sa získa v zásade len izomér Z (napr. približne 100 ) a žiaden izomér E0017 V spôsobe podľa vynálezu zahmujú zlúčeniny vzorca I, ktoré možno vytvoriť, výhodne také zlúčeniny, kde

MPK / Značky

MPK: C07C 45/72, C07C 41/30

Značky: postupy, benzofenónových, výrobe, nové, derivátov

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/29-e16599-nove-postupy-pri-vyrobe-benzofenonovych-derivatov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Nové postupy pri výrobe benzofenónových derivátov</a>

Podobne patenty