Substituované deriváty 3-pyrolidín-indolu

Číslo patentu: E 1569

Dátum: 09.08.2004

Autori: Sundermann Corinna, Sundermann Bernd, Bijsterveld Edward

Je ešte 21 strana.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 vynález sa týka substituovaných derivátov S-pyrolidín-indolu, spôsobu ich výroby, liečiv tieto zlúčeniny obsahujúcich,ako i použitia týchto látok na výrobu liečiv, výhodne na ošetrenie bolestí a/alebo depresií.0002 Depresia je porucha efektivity, pri ktorej depresivny syndróm stoji v popredí, pričom depresívny je spojené s rozmrzenosľou, príp, znamená smutne naladený. Na terapiu používané antidepresíva sú tiež dôležité adjuvans na terapiu bolesti (in Analgesics - from CHemistry and Pharmacology to Clinical Application, 265 - 284, Wiley VCH, 2002), obzvlášť pri chronických bolestivých stavoch, pretože pretrvávajúce zaťaženie bolesťou môže viesť k depresívnej rozmrzenosti pacientov. Toto je obzvlášť častý prípad u pacientov s rakovinovou bolesťou (Bernard. lnt. Med J. 1996, 3/4, 257-259). Vzhladom na to, že sa dosiaľ nevyskytuje žiadny prostriedok proti bolesti s klinicky relevantnými antidepresívnymi účinnými komponentmi, musia sa antidepresiva pridávať ako prídavné medikácie k dávke antibiotík. Vzhladom na to, že pacienti s bolesťami často potrebujú väčší počet rôznych medikamentov, vedie dodatočné podávanie antidepresív k ďalšiemu namáhaniu organizmu. Z tohto dôvodu a na zvýšenie akceptancie by mali analgeticky účinné látky s antidepreslvnym účinným komponentom zvláštnu výhodu. Základom antidepresivneho účinku je obnovenie inhibicie serotonlnu.Zo štruktúrnej triedy B-pyrolidin-indolov sú už z literatúry známe rôzne deriváty.W 0 9311106 opisuje S-substituované deriváty a-pyrolidin-indolu, pričom zvyšok na pyrolidínovom dusiku znamena alkylový reťazec alebo aryl.W 0 02051837 opisuje deriváty 3-pyrolidin-indolu ako S-HTS-ligandy, u ktorých zvyšok na pyrolidínovom dusiku znamená alkylový reťazec, v ktorom môže byť uhlíkový atóm tiež nahradený kyslíkom alebo dusíkom, cykloalkyl, cykloheteroaryl, aryl alebo heteroaryl.W 0 9410171 opisuje deriváty 3-pyrolidin-indolu s alkylom, arylom a alkylarylom ako substituentami dusíka pyrolidínu, ako analgeticky účinne zlúčeniny, ktoré sú však v polohe 5 substituované.US 3109844 opisuje deriváty 3-pyroIidín-indolu, ktoré nesú substituovaný alkylový zvyšok na pyrolidínovom dusíku.W 0 02079190 opisuje deriváty S-pyrolidin-indolu, ktoré nesú špeciálne substituovaný alkylový zvyšok (nasýtený dusikatý heterocyklus) na pyrolidínovom dusíku. U týchto derivátov a-pyrolidín-indolu ide o antagonisty chemokinu.W 0 02079151 opisuje deriváty 3-pyrolidin-indolu, ktoré nesú na pyrolidínovom dusiku alkylový reťazec, ktorý môže byť prerušený cyklickým reťazcom, pričom tu ide o antagonisty chemokinu.WO 0214317 opisuje deriváty 3 ~pyrolidín-indolu, u ktorých je pyrazolový zvyšok spojený s pyrolidínovým dusíkom cez alkylový reťazec, ktorý tiež môže obsahovat heteroatomy.W 0 0143740 opisuje deriváty 3-pyrolidin~indolu, u ktorých je spojený arylový zvyšok s pyrolidínovým dusíkom cez alkylový reťazec, ktorý je prerušený heteroatómom.W 0 9958525 a W 0 9910346 opisujú deriváty S-pyrolidín-indolu, u ktorých je dihydroindolový zvyšok alebo 3,4-dihydro-1 H~ benzo 1 ,2,6 liadiazín-2,2-dio×id spojený cez alkylový reťazec s pyrolidínovým dusíkom.US 5891875 opisuje deriváty S-pyroIidín-indolu, u ktorých je s pyrolidínovým dusíkom spojený substituovaný morfolinový zvyšok cez rnetylkarbonylovú skupinu.US 5792760 opisuje deriváty S-pyrolidín-indolu, u ktorých je N-benzyl-N-(3-1 H-indol-łyl-propionyll-acelamidový zvyšok spojený s pyrolidínovým dusíkom cez etylamínovú skupinu.WO 9740038 opisuje zlúčeniny. u ktorých je pyrolidínový dusik spojený s alkylovým retazcom alebo cykloamínovým kruhom,tenylovým zvyškom alebo dusikatým substituentom cez alkýlamínový reťazec, alkylamidový reťazec alebo amidovú funkciu. 0003 Veľký počet uvedených zlúčenín je opisaný ako Iigandy serotoninových receptorov alebo ako inhibitory obnovenia serotonínu.0004 Úloha daná podla predloženého vynálezu spočíva vtom. aby sa dala k dispozícií nová štruktúrna trieda antidepresívne pôsobiacich látok, ktoré by boli okrem toho obzvlášť vhodne na ošetrenie bolestí.0005 Prekvapivo bolo teraz zistené. že deriváty ä-pyrolidin-indolu všeobecného vzorce l, ktore vykazujú dodatočne k obnoveniu inhibicie serotonínu, tiež obnovenie inhibicie noradrenalínu, ako vazbu sodikových kanálov (BTX-vazbove miesta),majú výborne antidepresívne a tiež analgeticke účinky.0006 Predmetom vynálezu teda sú substituovane deriváty 3-pyrolidín-indolu všeobecného vzorca |zvyšok R znamená H CH alkyl, nasýlený alebo nenasýtený, rozvetvený alebo nerozvetvený, nesubslituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo cez 0,4 alkyl viazaný aryl, CH cykloalkyl alebo heteroaryl, raz alebo viackrát substítuovaný alebo nesubstlluovaný CH 2 CONR 3 Rzvyšok RZ znamena COR 5 SOZRE CSNHRŘ CONHR, zvyšky R 3 a R znamenajú nezávisle od seba CH alkyl, nasýtený alebo nenasýtený, rozvetvený alebo nerozvetvený,nesubslítuovaný alebo raz alebo viackrát subsliluovanýzvyšky R a R spoločne znamenajú CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 alebo (CH 2)3-s§zvyšok R 5 znamená CH. alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený, substlluovaný alebo nesubslituovaný aryl, subslituovaný alebo nesubslituovaný heleroaryl, substituovaný alebo nesubstltuovaný cykloalkyl alebo heterocyklyl, nasýlené alebo nenasýlené, substituované alebo nesubstituovanév ktorom n 1, 2, 3 m O, 1 X O, NH a má významjednoduchej väzby alebo dvojitej väzby, zvyšok R znamená aryl, subslituovaný alebo nesubsllluovaný, heteroaryl, subsliluovaný alebo nesubstiluovaný, CH alkyl. nasýtený alebo nenasýlený, rozvetvený alebo nerozvelvený, nesubstiluovaný alebo raz alebo viackrát substiluovaný C 3 cykloalkyl, substituovaný alebo nesubslíluovaný, nasýlený alebo nenasýtený alebo cez 0., alkyl viazaný aryl, C 34 cykloalkyl alebo heleroaryl, raz alebo viackrat subsliluovaný alebo nesubstituovaný, zvyšok R 7 znamená aryl, substiluovaný alebo nesubslíluovaný, heteroaryl, subsilluovaný alebo nesubslituovaný, 0. alkyl,nasýtený alebo nenasýlený, rozvetvený alebo nerozvelvený, nesubstiluovaný alebo raz alebo viackrát subslituovaný C cykloalkyl, subsllluovaný alebo nesubstíluovaný, nasýlený alebo nenasýtený alebo cez C 14 alkyl viazaný aryl, CM, cykloalkyl alebo heleroaryl, raz alebo viackrát substiluovaný alebo nesubsliluovaný, zvyšok R znamená CH alkyl, rozvetvený alebo nerozvelvený, substituovaný alebo nesubslituovaný, nasýtený alebo nenasýlený Cíl-d cykloalkyl, substituovaný alebo nesubsliluovaný, nasýlený alebo nenasýlený trlfluórmetyl~ alebo nitrosubstituovaný fenyl, pyrolyl, indolyl, furyl, benzofuranyl, tienyl (tiofenyl), benzolienyl, pyrazolyl, imidazolyl, tiazolyl, oxazolyl,chromenyl, oxadiazolyl, izoxazoyl, pyridazlnyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, indazolyl, purlnyl, lndollzinyl, chinolinyl,izochinollnyl, chinazolinyl, karbazolyl, fenazlnyl, fenotlazinyl, raz alebo viackrát substiluované alebo nesubstituované alebo cez CH alkyl viazaný aryl. C 3., cykloalkyl alebo heteroaryl, raz alebo viackrát subslituované alebo nesubslituované, R znamená H CH. alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, substituovaný alebo nesubslituovaný, nasýtený alebo nenasýtený aryl alebo heleroaryl, subslltuované alebo nesubsliluované, benzyl alebo fenelyl, substituované alebo nesubstituované, R znamena H CH alkyl. rozvetvený alebo nerozvelvený, subsllluovaný alebo nesubstiluovany, nasýtený alebo nenasýleny aryl alebo heleroaryl, substlluované alebo nesubstituované, alebo cez 01.3 alkyl viazaný aryl, CM cykloalkyl alebo heleroaryl,raz alebo viackrát substiluované alebo nesubstituované, s tým opatrením, že ked R 2 znamená cyklohexyl, potom nesmie byl cyklohexylový kruh v polohe 4 substiluovaný NRRV a RZ, EP 1 654 253 32 568 Mpričom R a R znamenajú nezávisle od seba H C 14 alkyl alebo CH cykloalkyl, nasýtené alebo nenasýtene, rozvetvené alebo nerozvetvene, raz alebo viackrát substituovane alebo nesubstituované aryl alebo heteroaryl, raz alebo viackrát substituovane alebo nesubstituované alebo cez C 14 alkyl viazaný aryl, C 3., cykloalkyl alebo heteroaryl, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituovane, alebo zvyšky R a R spoločne tvoria kruh a znamenajú cHzcrbocHgcHz, CHZCHzNRWLÉHZCHZ alebo (CH 2), pričom R znamená H 0, alkyl alebo CH cykloalkyl, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvene alebo nerozvetvene, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované aryl alebo heteroaryl, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstltuované alebo cez C 1., viazaný aryl, 03.5 cykloalkyl alebo heteroaryl. raz alebo viackrát substituované alebo nesubslituovaneR 1 znamená aikyl alebo C 3., cykloalkyl, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvelvené, raz alebo viackrat subslituované alebo nesubstiluované aryl, heteroaryl, nesubstituovane alebo raz alebo viackrát substituované cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú C alkylovú skupinu viazaný aryl, 03.3 cykloalkyl alebo heteroaryl, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované0007 vo forme racemátu enantiomérov, diastereomérov, zmesí enantiomérov alebo diastereomerov alebo jednotlivého enantioméru alebo dlastereoméru báz alalebo soli s łyziologicky prijateľnými kyselinami alebo kaliónmi.0008 Výhodné sú substituované deriváty S-pyrolidín-indolu, v ktorom zvyšok R znamená H C 14 alkyl, nasýtený alebo nenasýtený, rozvetvený alebo nerozvetvený, nesubstituovaný alebo raz alebo viackrat substituovaný benzyl alebo metylnaftyl. raz alebo viackrát substltuované alebo nesubstituované, obzvlášť výhodne benzyl, nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný CF. Br, F, CN, OCH alebo CH 3 CHgCONR°R a ostatné zvyšky majú vyššie uvedený význam.0009 Ďalej sú výhodné substituované deriváty S-pyrolidín-indolu, v ktorých zvyšok R znamena COR 5 a R 5 znamená 4 propylfenyl, Sątadlmetoxyfenyl, 2-metyI-4-trifluórmetylfenyl-S-pyridin etylfenyl, ZB-difluórfenyl, 4-terc-butylfenyl, Z-etoxyfenyl, 3 ~ fluonmtrifluórmetylfenyl, ZJ-dimetylfenyl, fenoxyetyl. fenoxymetyl, 3,4 ~clichlórfenyl, 4-trifluórmetylsulfanylfenyl, 2.5 dimetoxyfenyl, Z-chlór-tt-nitrofenyl, Z-chlórfenyl, 4-metyl-N-fenetylbenzybsulfćnamid, 2-chlór~ 5 ~fluór-3-metyIfenyl, 3-(2 chIórfenyD-S-metylizoxazol, ô-terc-butyl-Z-metylfurán benzo 1,2,5 oxadiazol, fenylpropyl, Z-metylsulŕanyl-S-pyridin, 2-chlór-5 trifluormetyllenyl metoxymetyl, 4-metylfenyl, bifenyl, 4-chlórbenzyl, 2,3,4,5,6-penlaf|uórřenyI, 3-chlórfenyl, zl-trifluórmetylfenyl,2,ô-difluór-B-metylfenyl, Z-metylfenyl, 4-fluÓrfenyL ô-chlórchromen. Z-chlór-G-fluórfenyl, etylcyklopentyl, 1-(4 ~chlórfenyI)~ 5 trifluormetylpyrazol, 2,4-dichlórfenyl, 2,3-dimetylfenyl, 3-nitro-4-metyIfenyl, A-bróm-łmetylfenyl, (4 ~chIórfenoxy)-metyl, 4 chlórfenyl. ô-metylizoxazol, B-metoxyfenyl, Z-chlórfenyletenyl, 2-chlór-4-fluór-3-metylfenyl, 2-fluórfenyl, 3 difluónnetylsulfanylfenyl, 2-fluor-3 chlórfenyl, cyklopropylfenyl, 1-fenyI~ 5-propylpyrazol, zâ-difluorfenyl, benzo 1,3-dioxol, 4 brúmfenyl, 3-chlórtiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridin, fenyl alebo 3,4-difluórfenyl a ostatné zvyšky majú vyššie uvedený význam. 0010 Rovnako výhodné sú substituované deriváty 3-pyrolidin~indolu, v ktorom zvyšok R 2 znamená SOgR° a R 5 znamená 2,4,6 ~dimetylfenyI, 4 nitrofenyl. benzyl, 4-propylfenyl, 4-chlórfenyl, Z-trifluórmetylfenyl, 2,4-difluórfenyl, 3-trifluórmetylfenyl a ostatné zvyšky majú vyššie uvedený význam.0011 Ďalej výhodne sú subslituované deriváty 3-pyrolidín-indolu, v ktorých zvyšok R 2 znamena CSNHR 7 a zvyšok R 7 znamená S-trifluórmelylfenyl a ostatné substltuenly majú vyššie uvedený význam.0012 Okrem toho sú výhodné substituované deriváty 3-pyrolidín-indolu, v ktorých zvyšok RZ znamena CONHR a zvyšok R znamená 3,4-dichlórbenzyl a ostatné substítuenty majú vyššie uvedený význam.0013 Obzvlášť výhodné sú substituované deriváty Brpyrolídin-indolu, zvolené zo skupiny zahŕňajúcej

MPK / Značky

MPK: A61K 31/403, C07D 403/00

Značky: deriváty, 3-pyrolidín-indolu, substituované

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/29-e1569-substituovane-derivaty-3-pyrolidin-indolu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Substituované deriváty 3-pyrolidín-indolu</a>

Podobne patenty