Deriváty chinazolínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie

Je ešte 21 strana.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opísané sú deriváty chinazolínu všeobecného vzorca (I), v ktorom index m je celé číslo dosahujúce hodnôt 1 až 3
substituent R1 reprezentuje halogén alebo C1-3alkylovú skupinu
substituent R2 je vybraný z jednej z nasledujúcich troch skupín: (1) C1-5alkylR3 (kde substituent R3 je piperid-4-yl, ktorý môže mať jeden alebo dva substituenty vybrané zo skupiny zahŕňajúcej hydroxyskupinu, halogén, C1-4alkylovú skupinu, C1-4hydroxyalkylovú skupinu, C1-4alkoxyskupinu)
(2) C2-5alkenylR3 (kde substituent R3 je už definovaný)
(3) C2-5alkenylR3 (kde substituent R3 je už definovaný)
a kde akákoľvek alkylová, alkenylová alebo alkinylová skupina môže mať jeden alebo viac substituentov vybraných zo skupiny zahŕňajúcej hydroxyskupinu, halogén a aminoskupinu
a ich soli
spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceuticky prijateľnú soľ ako aktívnu zložku. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceuticky prijateľné soli inhibujú účinky VEGF, niektoré prejavy pri liečení mnohých ochorení vrátane rakoviny alebo reumatoidnej artritídy.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka derivátov chinazolínu, spôsobov ich prípravy, farmacentických kompozícii,ktoré ich obsahujú ako aktívnu zložku, spôsobov ošet 1 enia ochorení spojených s angiogenćzou a/alebo zvýšenou vaslculárnou penneabilitou, spôsobov ich použitia ako liečivých prostriedkov a spôsobov ich použitia pri výrobe liečivých prostriedkov určených na tvorbu antiangiogenetických a/alebo vaskulámu pemieabilitu znižujúcich účinkov u teplokrvných zvierat, napr. ľudí.Doteraj ší stav technikyNonnálna angiogenéza má dôležitú úlohu pri rôznych procesoch zahŕňajúcich vývoj embrya, liečenie zranení a niekoľkých komponentov ženských reprodukčných funkcií. Nežiaduca alebo patologická angiogenéza býva spojená s ochorením zahŕňajúcim diabetickú retinopatiu, psoriázu, rakovinu, reumatoidná artritídu,ateróm, Kaposiho sarkóm a nezhubný nádor z krvných ciev (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16 57 - 66 Folkman, 1995, Nature Medicine 1 27 - 31). Predpokladá sa, že alterácia vaskulárnej permeability má dôležitú úlohu pri normálnych aj patologických fyziologických procesoch (Cullinan-Bove et al, 1993,Endocrinology 133 829 - 837 Senger et al., 1993, Cancer and Metastasís Reviews, 12 303 - 324). Identifikovalo sa niekoľko polypeptidov, ktoré sú in vitro promótory endotelového bunkového rastu a zahŕňajú kyslé a bázické ñbroblastové rastové faktory (aFGF bFGF) a vaskulámy endotelový rastový faktor (VEGF). V dôsledku obmedzenej expresie ich receptorov, aktivita rastového faktora VEGF na rozdiel od FGF je relatívne špecifická vo vzťahu k endotelovýrn bunkám. Posledné dôkazy indíkujú, že VEGF je dôležitým stimulátorom nomiálnej aj patologickej angiogenézy (Jakeman et al., 1993, Endacrínalogjz, 133 848 - 859 Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36 139 - 155) a vaskulámej perineability (Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem., 264 20017 - 20024). Antagonizmus účinku VEGF tvorbou komplexov VEGF s protilátkou môže viesť k inhibícii nádorového rastu (Kim et al., 1993, Nature 362 841 - 844).Receptorové tyrozínkinázy (receptor tyrosín kinases (RTK sú dôležité pri prenose biochemických signálov cez plazmatickú membránu buniek. Pre tieto transmembránové molekuly je charakteristické, že pozostávajú z extracelulárnej oblasti viažucej ligand, pripojenej cez segment v plazmatickej membráne až do intracelulámej oblasti tyrozínkinázy. Väzba ligandu na receptor vedie k stimulácii aktivity tyrozínkinázy Spojenej s receptororn, ktorej následkom je fosforylácia tyrozínových zvyškov na receptorových aj ďalších intracelulámych molekulách. Zmeny vo fosforylácíi tyrozínu iniciujú signálnu kaskádu, ktorej následkom sú rôzne bunkové odpovede. Doteraz sa identifikovalo devätnásť rozdielnych podskupín RTK definovaných homológiou v sekvencií aminokyselín. Jedna z týchto podskupín je zložená z fms-podobnej receptorovej tyrozínkinázy, Flt alebo Fltl receptorovej kinázy obsahujúcej inzertovanú doménu (KDR) (tiež označovaná ako Flk-l) a ďalšia fms-podobná receptorová tyrozínkináza Flt-4. Zistilo sa, že dve z príbuzných RTK, Flt a KDR viažu VEGF s vysokou afinitou (De Vries et al., 1992, Science 255 989 ~ 991 Teirnan et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187 1579-1586). Väzba VEGF na tieto receptory exprimované v heterológnych bunkách býva spojená so zmenami stavu fosforylácie tyrozínu bunkových proteínov a prechodu vápnika.Deriváty chinazolínu, ktore sú inhibítormi VEGF receptorových tyrozínkináz, sú opísane v medzinárodnej prihláške vynálezu č. W 0 97/30035 a W 0 98/ 13354, v ktorých sú opísanć zlúčeniny, ktoré sú aktívne proti VEGF receptorovým tyrozínkinázam a zároveň sú určitým spôsobom aktívne aj proti EGF receptorovým tyrozínkinázam.Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu spadajú do všeobecného rozsiahleho opisu v patentových prihláškach W 0 97/30035 a W 0 98/13354. Boli objavené zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré majú veľmi dobrú inhibičnú aktivitu proti VEGF receptorovým tyrozínkinázam. zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa testovali a mali in viva aktivitu proti nádorovým xenoimplantátom myší. Pri štrnásťdennom testovaní zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa pri myšiach ukázal prospešný farmakologický profil.Zlúčeniny podľa predloženého vyriálezu inhibujú účinky VEGF, čo sú dôležité vlastnosti pri ošetrení ochorení spojených s angiogenézou a/alebo zvýšenou vaskulárnou penneabilitou, ako sú napr. rakovina, diabetes, psoriáza, reumatoidná artritída, Kaposiho sarkóm, nezhubný nádor z krvných ciev, akútna a chronická nefropatia, ateróm, arteriálna restenóza, autoimunitné ochorenie, akútny zápal, excesívna tvorba jaziev a adhézia, endometrióza, dysfunkčné maternicové lmrácanie a choroby očí s proliferáciou retinálnej cievy.Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú dobrú aktivitu proti VEGF receptorovej tyrozínkiiiáze a zároveň majú tiež aktivitu proti EGF receptorovej kináze. Ďalej niektore zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú výrazne vyššiu účinnost proti VEGF receptorovej tyrozinkináze ako proti EGF receptorovej tyrozínkináze alebo EGF R 1 receptorovej tyrozínkináze. Aj keby sme nechceli byť zviazani teoretickými úvahami, takéto zlúčeniny môžu byť výhodné napríklad pri ošetrení nádorov, ktore sú spojené s VEGF, predovšetkým tie nádory, ktoré sú závislé od VEGF z hľadiska ich rastu. Ďalej sa predpokladá, že tieto zlúčeniny môžu byť výhodné pri ošetrení nádorových stavov spojených s VEGF aj EGF a hlavne tam, kde pacient trpí ocho 10rením s výskytom nádorov, ktoré sú závislé od VEGF aj EGF z hľadiska ich rastu.V rámci jedného aspektu poskytuje predložený vynález derivát chinazolinu všeobecného vzorca (I)v ktorom index m je celé číslo dosahujúce hodnoty l až 3 substítuent R reprezentuje halogén alebo alkylovú skupinu obsahujúcu l až 3 atómy uhlíka X reprezentuje skupinu -O-. Substituent R 2 je vybraný z jednej z nasledujúcich troch skupín 1. C 15 alkylR 3 (kde substituent R 3 je piperid-4-yl, ktorý môže mať jeden alebo dva substituenty vybrané zo skupiny zahŕňajúcej hydroxyskupinu, halogén, alkylovú skupinu obsahujúcu l až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu l až 4 atómy uhlíka) 2. C 25 alkeny 1 R 3 (kde substituent R 3 je už definovaný) 3. Cg 5 alkinylR 3 (kde substituent R 3 je už definovaný) a kde akákoľvek alkylová, alkenylová alebo alkinylová skupina môže mať jeden alebo viac substítuentov vybraných zo skupiny zahŕňajúcej hydroxyskupínu, halogén a arninoskupinu alebo jeho soľ, alebo jeho prolíečivo.Fenylová skupina obsahujúca skupinu (R 1)m je výhodne vybraná zo skupiny zahŕňajúcej 2-Íluór-4-metylfenyl, 4-chlór-2,6-difluórfenyl, 4-bróm-2,6-díÍluórfenyl, 4-chlór-2-ñuórfenyl a 4-bróm-2-lluórfenyl.Výhodnejšie je fenylová skupina obsahujúca skupinu (R), vybraná zo skupiny zahŕňajúcej 4-chlór-2-fluórfenyl a 4-bróm-2-Íluórfenyl.Najvýhodnejšie je fenylová skupina obsahujúca skupinu (R)m vybraná zo skupiny zahŕňajúcej 4-bróm-Z-fluórfenyl.Výhodnej šie je substituent R 2 C 13 alkylR 3 (kde substituent R 3 je už definovaný).Substituent R 2 je najmä piperid-4-ylmetyl, v ktorom piperidínový kruh môže mať jeden alebo dva substituenty už definované.Detailnejšie, substituent R 2 je piperid-4-ylmetyl, v ktorom piperidínový kruh môže mať jeden alebo dva substituenty vybrané zo skupiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka.Podľa ďalšieho aspektu, predložený vynález poskytuje derivát chinazolínu všeobecného vzorca (II)V ktorom index ma je celé číslo dosahujúce hodnoty l až 3 substituent R 1 reprezentuje halogén alebo alkylovú skupinu obsahujúcu l až 3 atómy uhlíkaIndex ma je výhodne 2.Výhodne je fenylová skupina obsahujúca skupinu (R)m vybraná zo skupiny zahŕňajúcej 2-f 1 uór-4-metylfenyl, 4-chlór-2,6-difluórfenyl, 4-bróm-2,6-ditluórfenyl, 4-chlór-2-fluórfenyl a 4-bróm-2-Íluórfenyl.Výhodnejšie je fenylová skupina obsahujúca skupinu (R 1)m, vybraná zo skupiny zahŕňajúcej 4-ch 1 ór-2-ŕluórfenyl a 4-bróm-2-fluórfenyl.Najvýhodnejšie je fenylová skupina obsahujúca skupinu (R 1)m vybraná zo skupiny zahŕňajúcej 4-bróm-Z-fluórfenyl.Substituent R 2 je výhodne Cj 5 alkylR 3 (kde substituent R 3 je už definovaný).Výhodnej šie je Substituent R 2 Cj 3 alkylR 3 (kde Substituent R 3 je už definovaný).Substituent R 2 je najmä piperid-4-ylmetyl, v ktorom piperidínový kruh môže mať jeden alebo dva substituenty už definované.Detailnejšie, Substituent R 2 je piperid-4-ylmetyl, v ktorom piperidinový kruh môže mať jeden alebo dva substituenty vybrané zo skupiny zahíňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu l až 4 atómy uhlíka.Výhodne zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zahŕňajú 4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-( 1 -metylpiperid-4-ylmetoxy)chinazolin,4-(2-fluór-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(1-metylpiperid-4-ylmetoxy)chinazolín,4-(4-bróm-2-iluóranilino)-6-metoxy-7-( 1 -metylpiperid-4 -ylmetoxy)chínazolín,4-(4-chlór-2,6-dífluóranilino)-6-metoxy-7-( l -metylpiperid-4-ylmetoxy)chinazolin,4-(4-bróm-2,6-difluóranilino)-6-metoxy-7-(l-metylpiperid-4-ylmetoxy)chinazolín,4-(4-chlór-2-fluóranilino)-ó-metoxy-7-(piperid-4-ylmetoxy)chinazolin,4-(2-fluór-4-metylanilino)-6-metoxy-7-(piperid-4-ylmetoxy)chinazolín,4-(4-bróm-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(piperid-4-ylmetoxy)chinazolín,4-(4-chlór-2,6-diÍluóranilin 0)-6-metoxy-7-(piperid-4-ylmetoxy)chinazolín a 4-(4-bróm-2,ó-ditluóranilino)-6-metoxy-7-(piperid-4-ylmetoxy)chinazolín, a ich soli, potom hlavne ich hydrochloridové soli.Výhodnej šie, zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zahŕňajú 4-(4-ch 1 ór-2-iluórani 1 ino)-6-metoxy-7-( 1 -metylpip erid-4-ylmetoxy)chinazolín,4-(4-bróm-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-( 1 -metylpiperid-4 -ylmetoxy)chinazolín,4-(4-chlór-2,6-difluórani 1 ino)-6-metoxy-7-(1-metylpiperid-4-ylmetoxy)chinazolín, 4-(4 -bróm-2, 6-difluóranílino)-6-metoxy-7-( l -metylpiperid-4-ylmetoxy)chinazolín,4-(4-chlór-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(piperid-4-ylmetoxy)chinazolin,4-(4-bróm-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-(piperid-4-ylmetoxy)chinazolín,4-(4-chlór-2,6-difluóranilino)-6-metoxy-7-(piperid-4-ylmetoxykzhinazolín a 4-(4-bróm-2,6-diíluóranilino)-6-metoxy-7-(piperid-4-ylmetoxykhinazolin, a ich soli, potom predovšetkým ich hydrochloridové soli.Predovšetkým výhodne zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zahŕňajú 4-(4-chlór-2-ŕluóranilino)-6-metoxy-7-( l -metylpip erid-4-ylmetoxy)chinazolin,4-(4-bróm-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-( 1 -metylpiperid-4-ylmetoxy)chinazolín,4-(4-chlór-2,6-difluóranilino)-6-metoxy-7-(1-metylpiperid-4-ylmetoxy)chinazolín a 4-(4-bróm-2,6-ditluóranilino)-6-metoxy-7-( l -metylpiperid-4-ylmetoxy)chinazolín, a ich soli, potom hlavne ich hydrochloridové soli.Veľmi výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zahŕňajú 4-(4-chlór-2-iluóranilinoyó-metoxy-7-(1-metylpiperid~ 4-ylmetoxy)chinazolín a 4-(4-bróm-2-fluóranilino)-6-metoxy-7-( 1 -metylpiperíd-4 -y 1 metoXy)chinazolín a ich soli, potom hlavne ich hydrochloridové solí.Predovšetkým výhodnou zlúčeninou podľa predloženého vynálezu je 4-(4-bróm-Z-lluóranilinoyó-metoxy-7-(1-metylpiperid-4-ylmetoxy)chinazolín a jej soli, potom hlavne jej hydrochloridové soli.Tam, kde sa pri opise skupiny vyskytuje termin už definovaná (uvedená) alebo skôr defmovaná (uvedená) znamená to, že daná skupina zahŕňa prvú uvedenú a najširšiu definíciu, ako aj každú a všetky výhodné definície danej skupiny. Podobne konvencie platia pre termín neskôr definovaná alebo defmovaná neskôr.V predloženom vynáleze, pokiaľ nie je uvedené inak, termín alkylová skupina označuje jednoduchý aj rozvetvený reťazec alkylových skupín, ale odkazy na jednotlivé alkylové skupiny, napr. propylová skupi 10na, sú špecifické iba pre verziu lineárneho reťazca. Analogická konvencia bude platiť pre ďalšie genetické termíny. Pokiaľ nie je uvedene inak, termín alkylová skupina výhodne označuje reťazce obsahujúce l až 5 atómov uhlíka, výhodne l až 3 atómy uhlíka. Termín alkoxy skupina ako je používaný V predloženom vynáleze, pokiaľ nie je uvedené inak, zahŕňa skupiny alkyl-O-, v ktorých má alkylová skupina skôr uvedený význarn. Termín arylová skupina ako je používaný V predloženom vynáleze, pokiaľ nie je uvedené inak,zahŕňa odkazy na arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, ktorá môže mať, pokiaľ je to potrebné,jeden alebo viac substituentov vybraných zo skupiny zahŕňajúcej halogén, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu,nitroskupinu, triíluórmetylovú skupinu a kyanoskupinu, kde alkylová skupina a alkoxyskupina majú skôr uvedený význam. Termín aryloxyskupina ako je používaný v predloženom vynáleze, pokiaľ nie je uvedené inak, zahŕňa skupiny ary 1-O-, v ktorých arylová skupina má skôr uvedený význam. Termín sulfonyloxyskupina, ako je používaný v predloženom vynáleze, označuje alkylsulfonyloxyskupínu a arylsulfonyloxyskupinu, v ktorých alkylová skupina a arylová skupina majú skôr definovaný význam. Termín alkanoylová skupina ako je používaný v predloženom vynáleze, pokiaľ nie je uvedené inak, zahŕňa formylovú skupinu a skupiny alkyl-CO, v ktorých alkylová skupina má skôr uvedený význam, napr. alkanoylová skupina obsahujúca 2 atómy uhlíka je etanoyl so vzorcom CH 3 CO, alkanoylová skupina obsahujúca 1 atóm uhlíka je formyl so vzorcom CHO. Pokiaľ nie je uvedené inak, potom termín alkenylová skupina ako je používaný v predkladanom vynáleze, zahŕňa alkenylové skupiny s líneámym aj rozvetveným reťazcom, ale odkazy na jednotlivé alkenylove skupiny, napr. 2-butenyl, sú špecifické iba pre verziu lineárneho reťazca. Pokiaľ nie je uvedené inak, potom termín alkenylová skupina výhodne označuje reťazce obsahujúce 2 až 5 atómov uhlíka, výhodne 3 až 5 atómov uhlíka. Pokiaľ nie je uvedené inak, potom termín alkinylová skupina zahŕňa alkinylové skupiny s lineárnym aj rozvetveným reťazcom, ale odkazy na jednotlivé alkinylové skupiny, napr. Z-butynyl, sú špecifické iba pre verziu lineámeho reťazca. Pokiaľ nie je uvedené inak, potom termín alkinylová skupina výhodne označuje reťazce obsahujúce 2 až 5 atómov uhlíka, výhodne 3 až 5 atómov uhlíka.Vo všeobecnom vzorci (I), ktorý je už deñnovaný, bude atóm vodíka prítomný v polohách 2, 5 a 8 chinazolínovej skupiny.V predloženom vynáleze môže zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej soľ tautomerizovať a vzorce uvedené V predloženom vynáleze môžu reprezentovať iba jednu z možných tautomérnych foriem Predložený vynález zahŕňa ktorúkoľvek tautomérnu formu, ktorá inhibuje aktivitu VEGF receptorovej tyrozínkínázy a nemala by byť obmedzená akoukoľvek tautomérnou formou používanou v uvedených vzorcoch.Niektoré zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich soli môžu existovať v solvatovaných, ako aj nesolvatovaných formách, napr. hydratované formy. Predložený vynález zahŕňa všetky tieto solvatované formy, ktoré inhibujú aktivitu VEGF receptorovej tyrozínkinázy.S cieľom predísť akýmkoľvek nejasnostiam platí, že V zlúčenine všeobecného vzorca (I), keď substituent R 2 je napr. skupina všeobecného vzorca C 25 alkenylR 3, je to alkenylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá je naviazaná na X 1 skupinu a analogické pravidlo platí pre ďalšie skupiny. Keď substituent R 2 je skupina 1-R 3-prop-l-en-3-yl, znamená to, že prvý atóm uhlíka je pripojený k skupine R 3 a tretí atóm uhlíka je pripojený k skupine X 1, podobne pokiaľ substituent RZ je skupina 2-R 3-pent-3-en-5-yl, znamená to, že druhý atóm uhlíka je pripojený k skupine R 3 a piaty atóm uhlíka je pripojený k skupine X 1 a analogické pravidlo platí pre ďalšie skupiny.Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) môžu byť podávané vo forme proliečiva, ktoré sa rozloží v ľudskom alebo zvieracom tele, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (I). Príklady proliečiv zahŕňajú in viva hydrolyzovateľné estery zlúčeniny všeobecného vzorca (I).V doterajšej technike sú známe rôzne formy proliečiv.Príklady takýchto liečiv pozria) Design of Prodrugs, edited by H. Bungaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzyrnology, Vol. 42 p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 Design and Application of Prodrugs, by H. Bundgaard p. 113-191, (l 991)c) H. Bungaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38, (1992)d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285, (1988) aIn vivo hydrolyzovateľný ester zlúčenin všeobecného vzorca (I) obsahujúci hydroxyskupinu zahŕňa anorganické estery, napr. fosfátové estery (vrátane cyklických esterov kyseliny fosforamidovej) a a-acyloxyalkylové étery a príbuzné zlúčeniny, ktoré po in vivo hydrolýze esteru poskytnú materskú hydroxyskupinu(y). Príklady a-acyloxyalkylových éterov zahŕňajú acetoxymetoxyskupinu a 2,2-dimetylpropionyloxymetoxyskupinu. Výber in vivo hydrolyzovateľných esterov tvoriacich skupiny pre hydroxyskupinu zahŕňa alkanoylovú, benzoylovú, fenylacetylovú a substituovanú benzoylovú a fenylacetylovú, alkoxykarbonylovú (čím sa získajú estery alkylkarbonátu), dialkylkarbamoylovú a N-(dialkylarnínoetyb-N-alkylkarbamoylovú skupinu

MPK / Značky

MPK: C07D 401/00, A61P 35/00, A61P 9/00

Značky: farmaceutická, deriváty, kompozícia, ktorá, spôsob, chinazolinu, přípravy, použitie, obsahuje

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/29-287401-derivaty-chinazolinu-sposob-ich-pripravy-farmaceuticka-kompozicia-ktora-ich-obsahuje-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Deriváty chinazolínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie</a>

Podobne patenty