Nesteroidné (hetero)cyklicky substituované acylanilidy so zmesovým gestagénnym a androgénnym účinkom a spôsob ich výroby

Je ešte 21 strana.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Nesteroidné (hetero)cyklicky substituované acylanilidy všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, C1-C5 alkyl, halogén alebo spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria 3- až 7- členný kruh
R3 znamená prípadne fluorovaný C1-C5 alkyl
A znamená prípadne substituovaný monocyklický alebo bicyklický aromatický kruh
B znamená karbonylovú skupinu alebo skupinu -CH2-
Ar znamená kruhový systém bližšie špecifikovaný v patentových nárokoch a spôsob ich výroby.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka nesteroidných zlúčenín, ktoré majú vysokú gestagénnu aktivitu a spôsobu ich výroby.Popri veľkom počte steroidných zlúčenín s gestagénnym účinkom sú známe také gestagény, ktoré nie sú steroidmi (napríklad z EP 0 253 500 Bl a WO 94/01412, pozri J Med. Chem. 38 (1995) 4878).Predmetom predloženého vynálezu sú nesteroidné (hetero)cyklícky substituované acylanilidy všeobecného vzor ca (l)R a R 2 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s l až 5 uhlíkovými atómami alebo atóm halogénu a ďalej spoločne s uhlíkovým atómom reťazca kruh s celkom 3 až 7 členmi, R 3 znamená alkylovú skupinu s l až 5 uhlíkovými arómami alebo čiastočne alebo úplne fluórovanú alkylovú skupinu s l až 5 uhlíkovými atómami, A znamená monocyklický alebo bicyklický, karbocyklický, alebo heterocyklický aromatický kruh, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými zvyškamí, zvolenýmí zo skupiny zahmujúcej atómy halogénu, alkylové skupiny s l až 5 uhlíkovými atómami, alkenylové skupiny s 2 až 5 uhlíkovými atómami, skupiny -CR 5 CR 5 R 7, pričom R 5, R 5 a R 7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú nezávisle od seba vodíkové atómy alebo alkylové skupiny s l až 5 uhlíkovými atómami, ďalej hydroxyskupiny, hydroxyskupiny, ktoré nesú acylovú skupinu s l až 10 uhlíkovými atómami, karboxyalkylovú skupinu s 3 až l 0 uhlíkovými atómami, kyanalkylovú skupinu s 2 až 5 uhlíkovými atómami, nesubstituovanú alebo substituovanú allylovú skupinu s 3 až 10 uhlíkovými atómami, nesubstituovanú alebo substituovanú propargylovú skupinu s 3 až 10 uhlíkovými atómami, alkoxyalkylovú skupinu s 2 až 5 uhlíkovými atómami a čiastočne alebo úplne fluórom substituovanú alkylovú skupinu s l až 5 uhlíkovými atómami, ďalej zahmujú kyanoskupinu alebo nitroskupinu, alkoxyskupiny s l až 5 uhlíkovými atómami, alkyltioskupiny s 1 až 5 uhlíkovými atómami, monosubstituované alebo disubstituované aminoskupiny s l až 10 uhlíkovými atómami alebo čiastočne alebo úplne fluorované alkylové skupiny s l až 5 uhlíkovými atómamiB znamená karbonylovú skupinu alebo skupinu CH aAr znamená kruhový systém, zvolený zo skupiny všeobecných čiastkových vzorcov (2) až (l l)zvyšky X 3, X 4, X 6, X 7 (v čiastkovom vzorci (2, X 4, X 5,x 7 (v čiastkových vzorcoch 3 a 4), x 7, x, x 4, x 6, x 7 (v čiastkových vzoreoch (5), (o) a (7) alebo v, v 7, v 7 a v (v čiastkových vzorcoch (8), (9), (10) a (1 1 sú rovnake alebo rôzne a sú zvolené zo skupiny zahmujúcej vodíkove atómy,alkylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atómami, ktoré dodatočne môžu obsahovat hydroxylovú skupinu, eteriñkovanú alkylovou skupinou s l až 5 uhlíkovými atómami alebo esteriñkovanú alkanoylovou skupinou s 1 až 5 uhlíkovými atómami, čiastočne alebo úplne fluorované alkylové skupiny s l až 5 uhlíkovými atómami, alkenylové skupiny s 2 až 5 uhlíkovými atómami -CR 5 CR 5 R 7, pričom R 5, R 6 a R 7 majú uvedený význam a alkinylové skupiny -CECRS,pričom R 5 má uvedený význam, zvyšky X 3 a X ďalej môžu tvorit suhlikovým atómom benzokondenzovaného kruhu 5, 6 a 7 kruh s celkom 3 až 7 členmi, ako i okrem toho sú zvyšky X 4, Xóa X 7 (v čiastkovch vzorcoch (2), (3),(4), (s), (o) a (7 alebo v, v 5, v a v (v čiastkových vzorcoch (8), (9), (10) a (11 zvolené zo skupiny zahmujúcej atómy halogénu, hydroxyskupíny, alkoxyskupiny s 1 až 5 uhlíkovými atómami, alebo alkanoylskupiny s 1 až 5 uhlíkovými atómami, ako i pre prípad, že B znamená skupinu CHZ, fyziologicky prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) s kyselinami.Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa líšia od známych nesteroidných zlúčenin s gestagénym účinkom substitučným vzorcom v arylovom zvyšku, stojacom vpravo vo všeobecnom vzorcí (I). Pri tu sa vyskytujúcich zlúčeninách je Ar benzokondenzovaný bicyklický kruhový systém, zatial čo pri zlúčeninách, vyplývajúcich z EP 0 253 500 B 1, sa vyskytujú ako najbližšie podobné štruktúry na tomto mieste raz, dvakrát alebo trikrát substituovaný fenylový zvyšok.Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) podľa predloženého vynálezu sa môžu vzhľadom na prítomnost viac asymetrických centier vyskytovať ako rôzne stereoizoméry. K predmetu predloženého vynálezu patria ako racemáty, tak tiež oddelene sa vyskytujúce stereoizoméry.Ako skupiny definované substítuentmi v zlúčeninách všeobecného vzorca (I) môžu mat vždy nasledujúce významy.Pri alkylových skupinách s l až 5 uhlíkovými atómami môže napospol ísť o metylovú , etylovú, n-propylovú, izopropylovú, n-butylovú, izobutylovú, terc-butylovú, n-pentylovú, 2,2-dimetylpropylovú alebo 3-metylbutylovú skupinu. Výhodná je metylová alebo etylova skupina.Atóm halogćnu môže byť atóm Íluóru, chlóru, brómu alebo jódu, výhodne je to atóm fluóru, chlóru alebo brómu.Keď R a R 2 tvoria spoločne s uhlíkovým atómom reťazca trojčlenný až sedemčlenný kruh, tak ide napríklad o cyklopropylový, cyklobutylový, cyklopentylový alebo cyklohexylový kruh, výhodný je cyklopropylový kruh.Ako čiastočne alebo úplne fluórované alkylové skupiny s l až 5 uhlíkovými atómami prichádzajú do úvahy uvedene perfluórované alkylové skupiny a z nich predovšetkým trifluórmetylová alebo pentafluóretylová skupina, ako i čiastočne fluórované alkylové skupiny, napríklad 5,5,4,4,3,ĺł-heptafluórpentylová skupina.Ako alkenylové skupiny s 2 až 5 uhlíkovými atómami možno napríklad uviest vinylovú, allylovú alebo 2,3-dimetyl-2-propenylovú skupinu vprípade, že je aromát A substituovaný alkenylovou skupinou, znamená tu výhodne vinylovú skupinu.Karbalkoxyalkylová skupina s 2 až 5 uhlíkovými atómami môže znamenat napríklad karboxyrnetylovú, terc.-butoxymetylovú alebo etoxymetylovú skupinu, výhodné sú obidve prv uvedené.Ako zástupca kyanmetylových skupín s 2 až 5 uhlíkovými atómami je možné uviesť kyanmetylovú skupinu, l-kyanctylovú skupinu a 2-kyanetylovú skupinu, pričom výhodná je kyanmetylová skupina.Allylová skupina s 3 až 10 uhlíkovými atómami je výhodne nesubstituovaná allylová skupina ako príklady substituovaných allylových skupín je možné uviesť l-metylallylovú, 1,1-dimetylallylovú, Z-metylallylovú, 3-metylallylovú, LS-dimetylallylovú, 3,3-dimetylallylovú, cinnamylovú a 3-cyklohexylallylovú skupinu.Ako zástupca propargylovej skupiny s 3 až 10 uhlíkovými atómami je možne uviest nesubstituovanú propargylovú skupinu, 3-metylpropargylovú, 3-fenylpropargylovú alebo S-cyklohexylpropargylovú skupinu. Výhodná je nesubstituovaná propargylová skupina.Alkoxyalkylová skupina s 2 až 5 uhlíkovými atómami môže napriklad znamenat metoxymetylovú, etoxymetylovú alebo 2-metoxyetylovú skupinu.Zástupcovia alkoxyskupiny s l až 5 uhlíkovými atómami môžu byt zvolení zo skupiny zahmujúcej metoxyskupinu, etoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, tere-butoxyskupinu, n-pentoxyskupinu, 2,2-dimetylpropoxyskupinu alebo B-metylbutoxyskupinu. Výhodná je metoxyskupina a etoxyskupina.Perfluoralkoxyskupiny s 1 až 5 uhlíkovými atómami sú perfluorované zvyšky, zodpovedajúce uvedeným alkoxylovým skupinám.Monocyklický alebo bícyklický aromatický kruh A,ktorý môže byt substituovaný, je karbocyklický alebo heterocyklický arylový zvyšok.V prvom rade ide napríklad o fenylový alebo naftylový zvyšok, výhodne o fenylový zvyšok.Ako heterocyklický zvyšok možno napríklad uviest monocyklický zvyšok, ako je tienylový, furylový, pyranylový, pyrolylový, imidazolylový, pyrazolylový, pyridylový,pyrazinylový, pyrimidinylový, pyridazinylový, tiazolylový,oxazolylový, furazanylový, pyrolinylový, imidazolinylový,pyrazolinylový, tiazolinylový, triazolylový a tetrazolylový zvyšok a síce všetky možné izoméry so zreteľom na polohuheteroatómov. Výhodný je ako heteroarylový zvyšok A tienylový zvyšok.Ako alkylové skupiny s l až 5 uhlíkovými atómami na eterifikáciu hydroxylových skupín prichádzajúcich do úvahy uvádzané alkylové skupiny, v prvom rade metylová a etylová skupina.Ako alkanoylové skupiny s l až 5 uhlíkovými atómami na esterifikáciu hydroxylových skupín prichádzajú do úvahy fonnylová, acetylová, propionylová, butyrylová , izobutyrylová, valérylová, izovalérylová alebo pivaloylová skupina, výhodne acetylová skupina.Ako acylove skupiny s l až l 0 uhlíkovými atómamí na esterifikáciu hydroxylových skupín prichádzajú do úvahy napríklad uvedene alkanoylové skupiny, výhodne opät acetylová skupina, alebo benzoylová, fenylacetylová, akryloylová, cinnamoylová alebo cyklohexylkarbonylová skuplna.Keď X 3 a X tvoria spoločne s uhlíkovými atómom benzokondenzovaný kruhový systém s 3 až 7 členmi kruhu,tak je to napríklad cyklopropylový, cyklobutylový, cyklopentylový alebo cyklohexylový kruh, výhodne cyklopropylový kruh.Ako alkanoyloxyskupina vo význame X 4, X, X 7, Y,Y 5, Y 7 alebo Y prichádza do úvahy formyloxyskupina, acetoxyskupina, propionyloxyskupina, butyryloxyskupina,izobutyryloxyskupina, valéryloxyskupina alebo izovaléryloxyskupina, výhodne acetoxyskupina.Ako alkylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atómami v alkyltioskupine s l až 5 uhlíkovými atómami, v alkylsulfinylovej skupine s l až 5 uhlíkovými atómanti alebo alkylsulfonylovej skupine s l až 5 uhlíkovými atómami, pripadajú do úvahy uvedené alkylové skupiny s l až 5 uhlíkovými atómami.V prípade, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (B CHy) vyskytujú ako soli, môže to byt vo fonne hydrochloridu, síranu, dusičnanu, vínanu alebo benzoátu.Ked sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu vyskytujú ako racemické zmesi, môžu sa rozdeliť pomocou pre odbomikov bežných metód delenia racemátov na čisté opticky aktívne formy. Napríklad sa dajú delit racemické zmesi pomocou Chromatografia na opticky aktívnom nosnom materiáli (Chiralpak ADR) na čisté izoméry. Je tiež možné voľnú hydroxyskupinu V racemickej zlúčenine všeobecného vzorca (I) esteriñkovat opticky aktívnou kyselinou a získané diastereoméme estery rozdeliť frakcionovanou kryštalizáciou alebo chromatograficky a rozdelené estery opät zmydelniť na opticky čisté izoméry. Ako opticky aktívna kyselina sa môže napríklad použit kyselina mandľová, kyselina gáforsulfónová alebo kyselina vínna.Výhodne sú podľa predloženého vynálezu tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R a RZ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo spoločne s uhlíkovým atómom reťazca cyklopropylový kruh, a/alebo R 3 znamená perfluoralkylovú skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atómami, a/alebo A znamená benzénový, naftalćnový alebo tiofénový kruh,ktore sú prípadne substituovane jedným alebo viacerými zvyškami, vybranými zo skupiny zahmujúcej atómy fluóru,chlóru alebo brómu, metylove skupiny, etylové skupiny,vinylové skupiny, hydroxyskupiny, metoxyskupiny a etoxyskupiny, a/alebo buď X 3 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s l až 5 uhlíkovými atómami, aleboX 3 a X sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s l až 5 uhlíkovými atómami,a/aleboX 4, X 6 a X 7 sú rovnake alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm alebo atóm halogěnu, a/aleboY znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 uhlikovýmí atómami alebo pertluóralkylovú skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atómami, a/aleboYS, Y 7 a Yg sú remake alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm alebo atóm halogénu, a ostatné substituenty majú všetky významy, uvedené vo vzorci (l).Ďalej sú výhodné take zlúčeniny všeobecného vzorca(I), vktorom Ar znamená kruhový systém čiastkového vzorca (6), (7), (10) alebo (11).Obzvlášť výhodné sú podľa predloženého vynálezu nasleduj úce zlúčeniny 4-bróm-5-(2-hydroxy-4-metyl-4-fenyl-Z-trifluórmetyl-valeroylamino)-ftalid,6-bróm 5-(2-hydroxy-4-metyl-4-fenyl-Z-trifluónnetyľvaleroylamino)-ftalid,5-(2-hydroxy-4-metyl-2-pentafluóretyl-4-fenyl-valeroylamino)-ftalid,5-2-hydroxy-4-(3-metoxyfenyl)-4-metyl-2-trifluórmetyl-4-fenyl-valeroylaminoľttalid,5-2 vhydroxy-4-(4-metoxyfenyl)-4-metyl-2-trifluórmetyl-4-fenyl-valeroylamino-ftalid,5-2-hydroxy-4-(2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-tritluórmetyl-Aďenyl-valeroylamino-ltalid,5-4-(2-fluórfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-tritluónnetyl-4-fenyl-valeroylamino-ftalid,5-4-(4-fluórfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetyl-4-fenyl-valeroylamino-ftalid,5-4-(4-chlórfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetyl-4-fenyl-valeroylamino-ftalid,5-4-(4-brómfenyl)-2-hydroxy 4-metyl-Z-trifluórmetyl-4-fenyl-valeroylamino-ñalid,5-2-hydroxy-4-metyl-4-(4-tolyl)-Z-trifluórmetyl-valeroylamino-ftalid,5-2-hydroxy-4-metyl-4-(3-tolyl)-Z-trilluórmetyl-valeroylamino-ftalid,5-4-(4-kyanfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórn 1 etyl-valeroylamino-ftalid,5-4-(3,4-dimetylfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluónnetyl-valeroylamino-ftalid,5-4-(3,5-dimetylfenyI)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetyl-valeroylaminoľñalid,5-2-hydroxy-4-(2-metoxy-5-metylfenyl)-4-metyl-2-trifluónnetyl-valeroylamino-ftalid,5-4-(5-chlór-Z-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-tri fluórmetyl-valeroylamino-ñalid,5-4-(5-fluór-Z-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4 ~metyl-2-trifluórmetyl-valeroylamino-ñalid,5-2-hydroxy-4-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-4-metyl-2-trifluónnetyl-valeroylamino-ŕtalid,5-4-(5-fluór-2-metoxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-Z-trifluórmetyl-valeroylamino-ftalid,5 « 4-(2-fluór-4-metoxyfenyl)-2-hydroxy-Il-metyl-Z-trifluórmetyl-valeroylamino-ftalid,5-4-(3-ŕluór-4-metoxyfenyD-Z-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetyl-valeroylaminoj-ñalid,5-(2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetyl-valeroylaminoyñalid,5-2-hydroxy-4-(2-metoxyfenyl)-4-metyl-Z-trifluórmetylvaleroylamino-ftalid,5-4-(5-chlór-2-metoxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluónnetyl-valeroylamino-ftalid, 5-(2-hydroxy-4-fenyl-Z-trifluónnetyl-pentylamino)-ftalid,5-(2-hydroxy-4-metyl-2-trifluónnetyl-pentylamino)-ftalid,5-4-(4-fluórfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetyl-pentylamino-ftalid,5-4-(5-fluór-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetyl-pentylamino-ftalid,6-acetyl-5-(2-hydroxy-4-metyl-4-fenyl-2-trifluórmetyl-valeroylamino)-ftalid,5-4-(3-fluór-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-tri fluórmetyl-pentylaminq-ñalid,5-4-(3-fluórfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-triŕluónnetyl-pentylamino-ftalid, 6-(3-hydroxy-3-metyl-l -butinyl)-5-(2-hydroxy-4-metyl-4-fenyl-Z-trifluórmetyl-valeroylaminoyttalid,6-(2 ~hydroxy-4-metyl-4-fenyl-Z-trifluórmetyl-valeroyľ amino)-4-metyl-2,3-benzoxazin-l-ón,6-(2-hydroxy-4-metyl-4-fenyl-Z-trifluómietyl-valeroylamino)-4-trifluórmetyl-ZJ-benzoxazin-1-ón,4-etyl-6-(2-hydroxy-4-fenyl-2-triŕluórmetyl-pentylamino)-2,3-benzoxazin- l -ón,4-etyl-62-hydroxy-4-(2-metoxyfenyl)-4-metyl-Z-trifluórmetyl-valeroylamino-2,3-benzoxazin-l -ón,6-2-hydroxy-4-(2-metoxyfenyl)-4-metyl-2 tritluónnetyl~ Naleroylamino-4-metyl-2,3-benzoxazin- l -ón,4-etyl-6-2-hydroxy-4-metyl 4-(4-metylfenyD-Z-trifluórmetyl-valeroylamino-2,3-benzoxazin-1-ón,6-4-(4-brómfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-Z-triiluónnetyl-valéroyalmino-ZJ-benzoxanin- l -ón,4-etyl-6-4-(tluór~ 2-metoxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetyl-valeroylaminol-2,3-benzoxazin-l -ón,6-4-(5-fluór-Z-metoxyfenyl)-2-hydroxy-4-metyl-2-trifluórmetyl-Valeroylamino-4-metyl-2,3-benzoxazin-1-ón, 1 -(4-nitro-3 -tritluórmetyl anilino)-4-fenyl-Z-trifluórrnetyl-Z-pentanol,5-(2-hydroxy-4,4-dimelyl-Z-trifluórmetyl-S-hexenoylamino)-ftalid,5-2-hydroxy-3-(1-fenyl-cyklopropyl)-2-trifluórmetyl-propionylaminoHtalidĎalej sú výhodne zlúčeniny, vyplývajúce z nasledujúcich tabuliek 7 až 15, Všetky uvádzané zlúčeniny sú obzvlášť výhodné vo forme optických antipódov alebo oddelených diastereomćrov.Vo väzobnom teste gestagénnych receptorov na gestagénny účinok použitím cytosolu z homogenátu matemice zajaca a 3 H-progesterónu ako porovnávacej látky vykazujú nove zlúčeniny silnú až veľmi silnú afinitu ku gestagénnym receptorom (pozri tabuľka l).Nové zlúčeniny sa teda predstavujú oproti gestagénnym zlúčeninám z EP 0 253 500 Bl ako zlúčeniny s celkom novým zmesovým profilom účinku, ktorý spája gestagénny a androgénny účinok.Pre zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (l) pritom prichádzajú do úvahy všetky tri z nasledujúcich prípadov, ktoré boli v rámci predloženého vynálezu klasiñkované na základe kompetičných faktorov na progesterónových receptoroch (KFpmg) a androgénových receptoroch (KFandm) nasledujúcim spôsobom, uvedeným v tabuľke l.1) Zlúčeniny so silnejším gestagénnym a menej výrazným androgénnym účinkom (KFpmg) l a KFmdm 5)2) Zlúčeniny so silnejšim androgénnym a menej výrazným gestagénnym účinkom (KFpmg) l a KFM, 5)3) Zlúčeniny s výrazným gestagénnym a výrazným androgénnym účinkom (KFpmg) 1 a KFmdm 5)Vždy podľa svojej klasifikácie podľa l), 2) alebo 3) sa môžu nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu použit na rôzne medicínske alebo farmaceutické účely.Pri zlúčeninách, klasifikovaných pod l), so silnejšim gestagénnym a menej výrazným androgénnym účinkom, ide o veľmi účinné gestagény, ktoré sú rovnako ako už mnohé známe gestagénne zlúčeniny vhodné na udržanie tehotenstva tak pri parenterálnej, ako i pri orálnej aplikácii.V kombinácii s estrogénom je možné získat kombinačné preparáty, ktoré sa môžu používat na antikoncepciu a na ošetrenie klimakterických problémov.Na základe svojej vysokej gestagénnej účinnosti sa môžu použit nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I), klasifikované v odseku l), samostatne alebo v kombinácii s estrogénmi v preparátoch na antikoncepciu. Týmto novým zlúčeninám sú ale otvorené tiež všetky iné možnosti použitia,dosiaľ známe pre gestagény (pozri napríklad Kontrazeption mit Honnonen, Hans Dieter Taubert a Herbert Kuhl,Georg Thieme Verlag Stuttgart-New York, 1995).Vhodné dávkovanie sa môže zistiť obvyklými spôsobmi, napríklad stanovením bioekvivalencie, napriklad v teste udržania tehotenstva v porowianí so známym gestagénom na určenie použitia, napríklad množstva, ktoré je bioekvivalentné ku 30 až 150 g levonorgestrelu na antikoncepciu.Dávkovanie zlúčenín podľa predloženého vynálezu,klasiñkovaných v odseku l), v antikoncepčných preparatoch, by malo výhodne predstavovať 0,0 l až 2 mg za deň.Gestagénne a estrogénne komponenty účinných látok sa v antikoncepčných preparátoch výhodne aplikujú spoločne orálne. Denná dávka je výhodná jednorazová.Ako estrogény prichádzajú do úvahy všetky prirodne a syntetické, ako estrogény účinné známe zlúčeniny.Ako prírodné estrogény je možné uviest obzvlášť estradíol, ako i jeho ďalej pôsobiace estery, ako je valérát a podobne, alebo estriol.Výhodne je však možné uviesť syntetické estrogény, ako je etinylestradiol, 141 x, 17 ot-etanol-l,3,5-(10)estratrién-3,l 7 ł-diol (W 0 88/01275), 14 a,l 7 oL,-etano-1,3,5-(10)estratrién-3,l 6 a,17 B-triol (W 0 91/08219) alebo 15,15-dialkylderiváty estradiolu a znich obzvlášť 15,15-dimety 1 estradiol (WO 95/04070). Zo syntetických estragénov je výhodný etinylestradiol.Tiež krátko známe estratrién-3-amidosulfonáty (W 0 96/05126 a W 0 96/05217), odvodené od estradiolu alebo etinylestradiolu, ktoré sa vyznačujú malou hapatickou estrogenitou, sú vhodné na spoločné použitie so zlúčeninami podľa predloženého vynálezu, klasiñkovanými v odseku l).Konečne je možné uvažovať ešte l 4 ot,l 5 ot-metylénsteroidy zestranovćho radu, obzvlášť l 4 a,l 5 a-metylén-l 7 ot-estradiol, ako i zodpovedajúce S-amidosulfonátové deriváty.Estrogén sa aplikuje v množstve, ktoré zodpovedá 0,01 až 0,05 mg etinylestradiolu.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), klasifikované v odseku 1), sa môžu tiež použiť v preparátoch na spracovanie gynekologických porúch a na substitučnú terapiu. Kvôli svojmu dobrému profilu účinku sú tieto zlúčeniny podľa predloženého vynálezu obzvlášť dobre vhodné na ošetrenie premenštruačných problémov, ako sú bolesti hlavy, depresivne stavy, retencía vody a mastodýnia. Denná dávka pri ošetrení premenštruačných problémov predstavuje asi l až 20 mg.Analogicky, ako je známe pre ostatné gestagény, môžu nové zlúčeniny slúžiť tiež na ošetrenie endometriózy.Konečne sa môžu nové zlúčeniny použit tiež ako gestagénne komponenty vnovozverejnených prípravkoch na kontrolu samičej fertility, ktoré sa vyznačujú prídavným použitím kompetitívnych antagonistov progesterónu (H. B. Croxatto a A. M. Salvatíerra, Female Contraception and Male Advances in Gynekological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group 1991, str. 245 W 0 93/17686, W 0 93/21927, US-pat. 5 521 166).Dávkovanie leží v uvedenom rozpätí, prípravok sa môže použiť ako pri konvenčných OC-preparátoch. Aplikácia dodatočných kompetitívnych antagonistov progesterónu sa pritom môže vykonávať tiež sekvenčne.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sú zaradené do odseku 2) alebo 3), to znamená teda zlúčeniny, ktoré majú v každom prípade silný androgénny účinok (androgénne gestagény), sa môžu použiť na výrobu preparátov na kontrolu mužskej fertility.V súčasnosti sa vo viacerých WHOštúdiach skúša antikoncepčný účinok kombinácie z orálne aplikovaného gestagénu (depot-medroxyprogesteronacetát, levonogestrelestćr, cyproteronacetát) s parenterálne aplikovaným androgénom (testosteronönantát) na mužoch.Na rozdiel od toho je možné pomocou predložených zlúčenín kontrola fertility u mužov v jednej podávacej forme a síce orálne alebo transdermálne.Okrem toho je možné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu s androgénnym účinkom použiť u starších mužov na mužskú HRT (Hormone Replacement Therapy).Také zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sa dajú klasiŕikovať v uvedenom odseku 2), to znamená zlúčeniny s prevažne androgénnym a slabším gestagénnym účinkom,sa môžu použiť na mužskú hormónovú terapiu. S nimi sa

MPK / Značky

MPK: C07D 237/00, C07D 271/00, C07C 235/00, C07D 249/00, C07D 307/00, C07D 285/00, A61K 31/365, A61K 31/50, C07D 311/00, A61K 31/38, C07D 333/00, A61K 31/16, A61K 31/41, C07D 265/00, A61K 31/535

Značky: nesteroidné, acylanilidy, spôsob, gestagénnym, androgénnym, účinkom, hetero)cyklicky, zmesovým, výroby, substituované

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/29-284943-nesteroidne-heterocyklicky-substituovane-acylanilidy-so-zmesovym-gestagennym-a-androgennym-ucinkom-a-sposob-ich-vyroby.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Nesteroidné (hetero)cyklicky substituované acylanilidy so zmesovým gestagénnym a androgénnym účinkom a spôsob ich výroby</a>

Podobne patenty