Farmaceutický aplikačný prostriedok a spôsob jeho prípravy

Je ešte 21 strana.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Farmaceutický aplikačný prostriedok, obsahujúci 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklín (minocyklín) alebo jeho netoxickú adičnú soľ s kyselinou, zahŕňa zmesi alebo oddelené aplikačné jednotky obsahujúce guľovité granulky potiahnuté polymérom citlivým na pH, ktoré sú prispôsobené uvoľňovaniu minocyklínu do prostredia s pH od asi 4,0 do 7,5, a prípadne potiahnuté granulky na rýchle uvoľňovanie minocyklínu, ktoré sú prispôsobené uvoľňovaniu minocyklínu do prostredia s pH nižším ako asi 3,9, alebo minocyklínový prášok. Alternatívny aplikačný systém je tvorený prípravkom s niekoľkonásobným poťahom citlivým na pH. Je opísaný spôsob prípravy tohto prostriedku.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka farmaceutických aplikačných prostriedkov na predĺžené regulované uvoľňovanie 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklinu (minocyklínu) alebo jeho netoxických adičných soli s kyselinami. Konkrétnejšie sa vynález týka aplikačného prostriedku umožňujúceho udržať terapeuticky účinnú hladinu koncentrácie liečiva v krvi pacienta pri jedinom podaní prípravku obvyklého typu počas 24 hodín. Tieto prípravky obsahujú dávku minocyklínu na začiatočný pulz vo forme prášku alebo prípadne potiahnutých granúl s rýchlym uvoľňovaním účinnej látky a dávku na sekundámy pulz, tvorenú guľovitými granulami potiahnutými polymérom citlivým na pH. Obidve dávky sa podávajú bud súčasne alebo oddelene v odstupe približne 120 minút. Vynález sa tiež týka sféroidizovaných farmaceutíckých prípravkov s niekoľkonásobným poťahom, ktoré obsahujú dávku tak na začiatočný, ako aj na Sekundárny pulz minocyklínu a orálnych dávkovacích foriem obsahuj úcich všetky uvedené systémy.Tieto farmaceutické aplikačné prostriedky, prípravky a orálne jednotkové dávkovacie formy umožňujú dosiahnuť terapeuticky účinné antibakteriàlne hladiny minocyklínu v plazme na čas až do 24 hodín.Tetracyklínové zlúčeniny 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu a jeho netoxických adičných solí s kyselinarni sa v širokom rozsahu používajú v terapii, predovšetkým pre ich antimikrobiálne účinky. Príprava minocyklínu je opisaná v US patente č. 3148212 (Boothc a ďalši) a US patente č. 3226436 (Pesti a ďalší). Tieto zlúčeniny sice dosiahli veľké rozšírenie V orálnych dávkovacích formách, ale aj tak sú zaťažené niekoľkými nevýhodami.Optimálna terapeuticky účinná koncentrácia minocyklínu v sére alebo plazme humánnych pacientov závisí od druhu organizmu spôsobujúceho infekciu. Táto koncentrácia sa stanovuje in vivo mikrobiologickými skúškami. V súčasnosti sa za minimálnu terapeuticky účinnú koncentráciu považuje koncentrácia v rozmedzí od asi 0,1 do asi 1,0 mcg minocyklínu na 1 ml séra.Ako neobmedzujúce príklady organizmov, o ktorých je známe, že sú susceptibilné proti minocyklínovej terapii je možné uviesť širokú paletu gramnegatívnych a grampozitivnych baktérií, ako sú rickettsiózy spôsobujúce horúčku Skalnatých hôr, škvmitý týfus a infekcie zo skupiny týfusu,Q-fever, ricettsiove kiahne, kliešťové infekcie. Mycoplasma pneumoniae (PLO, Eatonov pôvodca) pôvodcovia psittakózy a ornittózy pôvodcovia lymphorganuloma venereum a granuloma ínguinale spirochetálny pôvodca rekurentnej horúčky (Borrelia recurrentis) pôvodca boreliózy (Borrelia burgdorfeni), pôvodcovia akné (Propionibacterium Corynebacterium acnes), mikroorganizmy Haemophilus ducreyi (Chankroidné). Yersinia pestis a Francisella tularencis, predtým nazývané Pasteurella pestis a Pasteurella tularensis, Bartonella bacilliformis, Bacteroides species, Vibrío comma a Vibrío fetus, Brucella species, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes predtým nazývanéStrcptococcus, vrátane kmeňov Streptococcus pyogenes a Streptococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus (spôsobujúci infekciu pokožky a mäkkých tkanív), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidís, Treponema pallidum a treponema pertenue (syñlis a frambézia),Listéria monocytogenes, Clostridium species, Bacillus anthracis, Fusobacterium fusiforme (Vincentova infekcia) a Actinomyces specíes. Minocyklin je možné ďalej použiť na liečenie črevnej amébie a inklúzneho zápalu spojiviek. Porovnaj Physicians Desk Reference, 1987, Medical Economics Company, Oradell, NJ (PDR 43. vydanie).Nedávne objavy ukazujú, že minocyklin sa absorbuje rôznymi rýchlosťami v rôznych častiach gastrointestinálneho traktu. Intubačne štúdie u humánnych pacientov ukázali, že biologická dostupnosť mínocyklínu v gastrointestinálnom trakte, vztiahnutá na 100 absorpciu v žalúdku, je 106 v dvanástníku, 80 v lačníku a 58 v ileu, z čoho je zrejmé, že minocyklin vykazuje zníženú absorpciu v dolných častiach gastrointestinálneho traktu.Ľudský žalúdok sa vyprázdní u hladujúceho subjektu počas asi jednej hodiny a ak je naplnený potravou, počas asi l až 4 hodin. Polčas minocyklínu, ak sa používa bez jedla, je približne IO hodín. Ak sa užíva zároveň s jedlom,predlmije sa jeho polčas približne na 14 až 16 hodín.Až doteraz nebolo možné dosiahnuť pri podaní raz denne terapeuticky účinnú hladinu minocyklínu v krvi, len pri použití granúl minocyklínu s retardovaným uvoľňovaním, či už sa podávanie uskutočňovalo s jedlom, alebo bez neho. Tradičné liekove fonny, vrátane tradičných foriem s retardovaným uvoľňovaním, s obsahom minocyklínu, vyžadujú časté podávanie niekoľkých dávok počas dňa, čo má za následok značné variácie koncentrácie minocyklínu v sére počas liečenia a nepohodlie pacienta. Z toho vyplýva potreba vyvinúť pre minocyklin aplikačný systém obvyklého typu, pri ktorého použití by bolo možné pri jednom podaní za deň dosiahnuť optimálny terapeutický účinok a ktorý by lepšie vyhovoval pacientom.V US patente č. 3080294 (Shepard), je opísaná farmaceutická tableta s predĺženým uvoľňovaním, obsahujúca vnútomć jadro, potiahnuté vrstvami účinnej liečivovej zmesi, pričom každá z týchto vrstiev uvoľňuje pri postupnom rozpustení časť účinného liečiva. Tieto vrstvy však nie sú prispôsobené rôznej hodnote pH.V US patente č. 3 865935 (Amann) sú opísané erytromycinovć tablety, ktoré sú stále mimo žalúdka, ale ktoré začnú okamžite pôsobiť po rozdrveni v žalúdku. Tieto tablety vyžadujú citran sodný alebo dihydrát citranu sodného a nedochádza pri nich k regulovaněmu uvoľňovaniu počas predĺženćho času.V US patente č. 4 138 475 (McAinsh a ďalší) sa uvádza, že do liekových foriem s predĺženým uvoľňovaním sa môže pridávať propranolol alebo jeho farmaceutický vhodná soľ tak, že sa táto látka zrnieša s míkrokryštalickou celulózou, ktorá nenapučiava vo vode a hmota sa spracuje na sféroidy. Vzniknuté guľovité častice sa potiahnu hrubým filmom z hydroxypropylmetylcelulózy a/alebo zmäkčevadla, aby sa zabránilo akémukoľvek uvoľňovaniu liečiva v žalúdku. Sféroidy potiahnuté filmom sa potom umiestia do želatínových kapsuliek. Okrem toho, že sa propanol používa ako beta-blokátor pri liečení srdcových chorôb a nie na orálne antimikrobiálne použitie, v patente McAínsha a ďalších nie je uvedený žiadny údaj, ktorý by mohol viesť k návrhu používať tieto farmaceutické prípravky v spojeni s tetracyklinovými zlúčeninami.V US patente č. 4 173 626 (Dempski a ďalší) sú opísané kapsulky obsahujúce nepotiahnuté indometacinove (US patent č. 3161654) pelety na okamžité uvoľňovanie, potiahnuté indometacínové pelety na predĺžené uvoľňovaníe a pelety bez liečiva, ako aj plnivo doplňujúce objem kapsulky. Indometacín je inhíbítor syntetázy prostaglandínu a nie je antibakteriálnym činidlom. Okrem toho, poťahy nie sú prispôsobené hodnote pH.V US patente č. 4 353887 (Hese a ďalší) je opísaná rozdeliteľná tableta s liečivom obsahujúca granulky, ktorej povrchová plocha sa pri deleni významne nezvýši.V US patente č. 4 606909 (Bechgaard) je opísane umiestenie zle rozpustnej účinnej látky, ako je tetracyklín do orálnej dávkovacej formy s regulovaným uvoľňovaním. Obmedzene rozpustnć aktívne látky sa musia používať v spojení s látkou povzbudzujúcou dispergáciu, ako aniónový detergent, aby sa zvýšila jej rozpustnosť v črevných tekutinách. Prípravok je spracovaný na malé guľôčky, ktoré sú entericky potiahnuté, aby sa zabránilo akémukoľvek uvoľňovaniu liečiva v žalúdku. Potiahnuté guľôčky sú spracované na tablety alebo sú nimi naplnené kapsulky. V patente nie sú uvedene žiadne údaje, ktoré by mohli viesť k vytvoreniu aplikačného systému, na podávanie raz denne,obsahujúceho terapeuticky účinné množstvo 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklinu alebo jeho netoxických adičných solí s kyselinarni, predovšetkým takého systemu,ktorý nie je závislý od používania potravy. Negatívnym faktorom vynálezu opísaného V tomto patente je okrem toho požiadavka na prítomnosť látky povzbudzujúcej dispergáciu, predovšetkým aniónového detergentu.V US patente č. 4 784858 (Ventouras) je opísaná tableta na regulované uvoľňovanie účinnej látky, obsahujúca(1) potiahnuté jadra, ktoré nemusia byť nutne sféroidizované, zložené z jadier vo vode rozpustnej farmaceutický účinnej látky dispergovanej v polymémom excípiente nerozpustnom v 0 vode a z polymémej látky, ktorá vo vode napučiava, ale je v nej nerozpustná a (2) difúzneho polymémeho filmu. V tomto prípade je jadro vytvorené tak, že vo vode expanduje, čo má za následok roztiahnutie poťahového filmu na jeho povrchu, po ktorom sa stane film polopriepustný a uvoľňuje liečivo z jadra.V britskej patentovej publikácii GB 2041022 je opísané tabletovanie mikrokapsuliek indoprofćnu. Do tablety môžu byť včlenenć aj iné účinné liečivá. Mikrokapsulky sa netvámia sféroidizáciou a tablety sú vhodné len na dodávanie vysokých dávok.Zavádzanie sféroidov obsahujúcich vo vode nerozpustné liečivá, mikrokryštalickú celulózu a aspoň jeden derivát celulózy do kapsuliek rôzneho typu, oblátok a pod. je opísané V britskej patentovej publikácii GB 2202143. Predlžované uvoľňovanie sa dosahuje nutným prídavkom derivátu celulózy. Parke-Davis nedávno navrhli kapsulky pod ochranným názvom DORYX® obsahujúce špeciálne p 0 tiahnuté pelety doxycyklínhyklátu na orálne podávanie(pozri PDR 43. vydanie str. 1487-1489). Na rozdiel od hydrochloridu minocyklinu a jeho izomérov a analógov neobsahuje doxycyklínhyklát alkylaminoskupiny ani V 7 ani V 9-polohe. Parke-Davisove pelety údajne obsahujú okrem doxycyklinovej zlúčeniny laktózu, mikrokryštalickú celulózu a povidón (polyvinylpyrolidón). Publikácia V 43. vydaní PDR nie je jasná, pokiaľ ide o výhody vyplývajúce z použitia takýchto peliet potiahnutých filmom, ale predpokladá sa, že použitý film minimalizuje uvoľnenie účinnej látky v žalúdku a sprievodné gastrické ťažkosti a nie je ur čený na to, aby bola vytvorená jednodenná dávkovacía forma.tvrdé a mäkké želatínovć kapsulky naplnené guľovitými granulkami obsahujúcimi mínocyklin. Teraz bol v súvislosti s vynálezom vyvinutý špeciálny minocyklinový prípravok, s ktorým je možné dosiahnuť u humánnych pacientov prinajmenšom minimálnu terapeuticky účinnú hladinu minocyklinu v sére počas asi 24 hodin pri jedinom podaní za deň. Aplikačný prostriedok minocyklín podľa vynálezu zaisťuje dva pulzy účinnej látky a obsahuje zložku pre prvý pulz, ktorá sa absorbuje na 100 v dvanástniku alebo v homej časti tenkého črevaAplikačné prostriedky podľa vynálezu je možné spracovať na obvyklé kvapalne alebo pevné jednotkovć dávkovacie formy ako sú kvapaliny, kapsulky alebo tablety.Predmetom vynálezu je farmaceutický aplikačný prostriedok prispôsobený tomu, aby bola dosiahnutá terapeuticky účinná hladina 7-dímetylamino-ó-deoxy-ő-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou v krvi, ktoré by trvalo až 245 hodin, ktorý obsahuje l) vehikulárny prostriedok na niekoľkonásobnú dodávku,s tým, že zahmuje A) granulky s rýchlym uvoľňovaním účinnej látky v terapeuticky účinnom počte pre začiatočný pulz účinnej látky, ktore obsahujú a) i) účinne množstvo aspoň jedného farmaceutický vhodného excipienta ii) antibakteriálne účinné množstvo 7-dimetylamino-6-deoxy-ó-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou na povrchu alebo vnútri granuliek s rýchlym uvoľňovaním účinnej látky a prípadne b) rovnomemý polymćmy poťah na granulkách s rýchlym uvoľňovaním účinnej látky, pričom tento poťah je rýchlo a úplne erodovateľný v prostredí s pH nižším ako 3,9. A-l) jemne rozdelený prášok v terapeutickom množstve pre začiatočný pulz účinnej látky, s tým, že zahmuje a) antibakteriálne účinné množstvo 7-dimetylarnino-6-deoxy-6-demetyltetracyklinu alebo jeho netoxickej adičnej solí s kyselinou a prípadne b) nezávisle účinné množstvo aspoň jedného farmaceuticky vhodného excipienta, ktorý môže byť rovnaký ako excipient v odseku I) a) a) i) alebo odlišný, alebo A-2) kombináciu látok A) a A-l) terapeutícký účinnú pre začiatočný pulz účinnej látky a B) guľovité granulky potiahnuté poťahom z polyméru citlívého na hodnotu pH, kde tento polymćr môže byť rovnaký ako polymér použitý v odseku l) A) b) alebo odlišný a je rýchlo a úplne erodovateľný v prostredi s pH v rozmedzí od 4,0 do 7,5, v terapeuticky účinnom počte pre sekundámy pulz účinnej látky, ktoré obsahujú a) i) nezávislé účinné množstvo aspoň jedného farmaceuticky vhodného excipienta, ktorý môže byť rovnaký ako excipient v odsekoch l) A) a) i) alebo I) A-l) b) alebo odlišný aii) nezávislé antibakteriálne účinné množstvo 7-dimetyl-amino-6-deoxy-6-demetyltetracýklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou na povrchu alebo vnútri potiahnutých guľovitých granuliek all) jeden alebo viac sféroidizovaných farmaceutických vehikulámých prípravkov na jednu dávku s niekoľkonásobným poťahom s tým, že zahrnujea) 7-dimetylamino-ó-deoxy-ő-demetýltetracyklínu a lebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou v cel kovom alebo čiastočnom množstve pre Sekundárny pulz účinnej látky aleboi) účinné množstvo aspoň jedného farmaceutický vhodného excipientaii) 7-dimetýlamino-6-deoxy-ó-demetyltetracyklinu alebo jeho netoxickú adičnú soľ s kyselinou na povrchu alebo vnútri granulky V celkovom alebo čiastočnom terapeutický účinnom antibakteriálnom množstve pre sekundámy pulz, pričom na túto granulku je nanesenýB) rovnomemý poťah polýméru citliveho na pH, ktorý je rýchlo a úplne erodovateľný v prostredí s hodnotou pHv rozmedzí od 4,0 do 7,5, čím je toto jadro upravenetak, aby uvoľňovalo úplne 7-dimetylamino-6-deoxy4,0 do 7,5 a na ňom je nanesený C) poťah s rýchlym uvoľňovaním obsahujúci 7-dimetyl amino-ó-deoxy-ó-demetyltetracyklín alebo jeho neto xickú adičnú soľ s kyselinou v celkovom alebo čiastočnom terapeuticky účinnom antibakteriálnom množstve pre začiatočný pulz a na ňom je prípadne nanesenýD) a) rovnomerný poťah polyméru, ktorý môže byť rovnaký ako polymér použitý v odseku B) alebo odliš ný od neho a ktorý je rýchlo a úplne erodovateľnýv prostredí s pH nižším ako 3,9, b) polymérny krycí poťah, ktorý môže obsahovaťrovnaký polymér ako je použitý v odseku B) aleboc) kombinácia poťahov tvorená poťahom a) a na ňomc) kombinácia poťahov tvorená poťahom a) a na ňomVýhodný farmaceutický aplikačný prostriedok podľa vynálezu je tvorený zmesou I) A), I) A-l) alebo I) A-2) a I) B).Iný výhodný farmaceutický aplikačný prostriedok podľa vynálezu zahrnuje separátne dávkovacie jednotky, zložky pre začiatočný pulz l) A), I) A-l) alebo I) A-2) určené na prvé podanie a zložky pre Sekundárny pulz I) B) určené na podanie po až 120 minútach od podanie I) A), I) A-l) alebo I) A-2).Ešte ďalší výhodný farmaceutický aplikačný prostriedok podľa vynálezu je prostriedok, v ktorom 7-dímetylamino-ó-deoxý-ó-demetyltetracyklín v granulkách s rýchlym uvoľňovaním I) a) tvorí 10 až 70 dielov hmotnostných a aspoň jeden farmaceutický vhodný excipient V granulkách s rýchlym uvoľňovaním tvorí 90 až 30 dielov hmotnostných, vztiahnuté na 100 dielov hmotnostných tohto 7-dimetýIamino-ó-deoxy-ő-demetyltetracyklínu a excipienta celkovo a prípadný polýmćmy poťah na granulkách srýchlym uvoľňovaním tvorí 0 az 10 hmotnostnýchvztiahnuté na 100 dielov hmotnostných, 7-dimety 1 amino-6-deoxy-ó-demetyltetracýklínu a excipienta celkovo. Veľmi výhodný farmaceutický aplikačný prostriedok podľa vynálezu obsahuje 25 až 400 mg 7-dimetylarnino-6-deoxý-ó-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou. Začiatočný pulz I) A), I) A-I), I) A-2) alebo II) C) vo farmaceutickom aplikačnom prostriedku podľa vynálezu výhodne zahmuje 20 až 200 mg 7-dimetýlamino-6-de 0 xý-ó-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou. Farmaceutický aplikačný prostriedok podľa vynálezu môže tiež obsahovať farmaceutický kvapalný nosič. Predmetom vynálezu je ďalej tiež spôsob prípravy farmaceutického aplikačného deñnovaného prostriedku, ktorého podstatou je to, že sa A) vytvorí zložka pre začiatočný pulz a) zmieša sa i) účinné množstvo aspoň jedného farmaceutický vhodného excipienta aii) antibakteriálne účinné množstvo 7-dimetylarnin 0-6-deoxy-ó-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou, b) výsledná zmes sa granuluje za prítomnosti granulačnej kvapaliny, c) vzniknutý granulát sa vytlačí, d) vzniknutý extrudát sa sféroidizuje za vzniku granuliek s rýchlym uvoľňovanim prispôsobených na úplné uvoľňovanie 7-dimetylamino-ó-deoxy-ó-demetyltetracyklínu v prostredí s pH nižším ako 3,9, e) granulky s rýchlym uvoľňovaním sa vysušia a prípadne sat) granulky, s rýchlym uvoľňovaním potiahnu rovnomemým polymémym poťahom, ktorý je rýchlo a úplne erodovateľný v prostredí s pH nižším ako 3,9 aleboA-l) vytvorí zložka pre začiatočný pulza) rozdelením 7-dimetýlamino-ő-deoxy-ő-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou na jemný prášok a prípadne sab) vzniknutý prášok zmieša s účinným množstvom fannaceutický vhodného excipienta aB) vytvorí zložka pre Sekundárny pulzi) nezávislého účinného množstva aspoň jedného farmaceutický vhodného excipienta, ktorý môže byť rovnaký ako excipient V odsekoch A) a) i) alebo A-l) b) alebo odlišný od neho aii) nezávislého antibakteriálneho účinného množstva 7-dimetylan 1 ino-6-deoxý-ó-demetýltetracyklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou, b) výsledná zmes sa granuluje za prítorrmosti granulačnej kvapaliny, c) výsledný granulát sa vytlačí, d) výsledný extrudát sa sféroidizuje za vzniku prekurzorov potiahnutých guľovitých granuliek, e) prekurzorý sa vysušiaf) prekurzory sa potiahnu rovnomemým polýmémym poťahom, pričom polymér v tomto poťahu obsiahnutý môže byť rovnaký ako polymér použitý v odseku A) f) alebo odlišný od neho a je úplne erodovateľný V prostredi s hodnotou pH v rozmedzí od 4,0 do 7,5.Farmaceutické aplikačné prostriedky, orálne kvapalné jednotkové dávkovanie formy, kapsulky a tablety na orálne podávanie poskytujú liekové formy na báze minocyklinu, s ktorými sa pri jedinom podaní za deň môže dosiahnuť predĺžené a regulované uvoľňovanie účinnej látky zaisťujúce terapeuticky účinnú hladinu účinnej látky v krvi na čas dosahujúci až 24 hodin. To má za následok žiaducu účinnú antibakteriálnu terapiu pri menej častom podávaní liečiva pacientovi. Okrem toho je možné sa s ich pomocou tiež vyhnúť vysokým lokálnym koncentráciám v systéme, ktoré sa môžu prejavovať vedľajšimi účinkami, ako napríklad podráždením žalúdka.Nové farmaceutické aplikačné prostriedky podľa vynálezu sa skladajú z premiešaných zmesí alebo zo zmesí oddelených aplikačných jednotiek zahmujúcich potiahnuté a/alebo nepotiahnuté granulky s rýchlym uvoľňovaním účinnej látky v terapeuticky účinnom počte pre začiatočný impulz a guľovité granulky potiahnuté polymérom citlivým na pH v terapeuticky účinnom počte pre sekundámy impulz alebo z premiešaných zmesí alebo zmesí oddelených aplikačných jednotiek zahrnujúcich jemne rozdelený minocyklínový prášok, v terapeuticky účinnom množstve pre začiatočný impulz a guľovitć granulky potiahnuté polymérom citlivým na pH v terapeuticky účinnom počte pre sekundámy impulz alebo sú tvorené prípravkami s niekoľkonásobným poťahom. Tieto prostriedky a prípravky je možné spracúvať na rôzne jednotkové dávkovacie formy na orálne podávanie, ako sú kvapalné formy, kapsulky, tablety a pod. V porovnaní s komerčnými pripravkami s regulovanou rýchlosťou uvoľňovania vykazujú nové aplikačné systémy a nové orálne jednotkové dávkovacie formy mnohé výhody, Pomocou nich je totiž možné dosiahnuť vysoko regulované a predĺženú dodávku minocyklinu pacientovi,takže je možné pri podaní jedinej dennej dávky obsahujúcej 7-dimetylamino-6-deoxy-ó-demetyltetraeyklín alebo jeho netoxíckú adičnú soľ s kyselinou v orálnej jednotkovej dávkovacej forme dosiahnuť dlhodobú až 24-hodinovú terapeuticky účinnú hladinu minocyklinu v krvi pacienta. Z tohto dôvodu je možné podávať minocyklínovú zlúčeninu pacientovi menej často, pravdepodobne sa vyskytne menej a slabších vedľajších účinkov, ako je podráždenie žalúdka a pre pacienta je liečebný režim pohodlnejší.Pod pojmom orálne jcdnotkové dávkovacie formy sa rozumejú orálne podávané dávky obsahujúce liečivá, ktoré sa môžu absorbovať do prúdu krvi v zažívacom trakte.Pod pojmom terapeuticky účinné množstvo minocyklinového prášku alebo terapeuticky účinný počet granuliek s rýchlym uvoľňovaním sa rozumie také množstvo alebo taký počet, ktorý zaistí okamžité alebo rýchle v podstate úplné uvoľnenie minocyklinu do prostredia s pH nižším ako asi 3,9 a prednostne v rozmedzí od asi 1,0 do asi 2,5, aké panuje V ľudskom žalúdku, pomocou ktorého sa do krvného obehu či do plazmy pacienta dodá v priebehu odporučeného času odporúčaná dávka 7-dimetyIamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou s cieľom vytvoriť odporučenú koncentráciu tejto látky V krvi, pričom sa táto alebo iná odporučená koncentrácia minocyklinu V krvi pacienta udržiava v priebehu ďalšieho odporučcného času. Pomocou tejto dávky sa zaistí začiatočný pulz minocyklinu, prednostne v žalúdku, ktorým sa rýchlo dosiahne terapeuticky účinná hladina liečiva v plazme, t. j. aspoň taká koncentrácia, pri ktorej sa zistilo pri klinických skúškach uskutočňovaných in vivo alebo pri mikrobiologických skúškach uskutočňovaných in vit ro, že úspešne potláča infekcie invazivneho organizmu alebo organizmov.Pod pojmom terapeuticky účinné množstvo minocyklínovćho prášku alebo terapeuticky účinný počet guľovitých granuliek potiahnutých polymérom citlivým na pH sa rozumie takć množstvo alebo taký počet, ktorý zaistí regulované uvoľnenie minocyklinu do prostredia s pH v rozmedzí od asi 4,0 do asi 7,5, výhodne od asi 4,0 do asi 6, aké panuje v homej časti črevnćho traktu, predovšetkým v dvanástniku, pomocou ktorého sa do krvného obehu alebo plazmy pacienta dodá v priebehu nezávisle odporučeného času nezávislá odporučená dávka 7-dimctylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklinu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou s cieľom vytvoriť nezávislú odporučenú koncentráciu tejto látky v krvi, pričom sa táto alebo iná nezávislá odpomčená koncentrácia minocyklinu v krvi pacienta udržiava v priebehu ďalšieho nezávislého odporučeného času. Pri tomto druhom pulz dochádza k odloženému a regulovanému uvoľňovaniu minocyklinu, prednostne v dvanástniku a predlžuje sa tým čas, v priebehu ktorého sa v plazme udržiava hladina liečiva dosiahnutá pri prvom pulze, t. j. aspoň taká koncentrácia, pri ktorej bolo v súvislosti s konkrétnym organizmom spôsobujúcim infekciu, zistené,že je účinná. Celkový predĺžený čas je asi 24 hodín.Začiatočný pulz minocyklinu sa môže zaistiť podávaním granuliek s rýchlym uvoľňovaním obsahujúcim minocyklín, jemne rozdeleného práškovitého minocyklinu, iných pripravkov obsahujúcich minocyklínovú zlúčeninu alebo uvoľnením z poťahu s rýchlym uvoľňovaním usporiadaného na jednom alebo viacerých prípravkoch s niekoľkonásobným poťahom. Dávka pre sekundámy pulz sa môže podať súčasne, ako je to v prípade premiešaných zmesí zložiek pre začiatočný pulz a zložiek pre sekundárny pulz alebo vo forme jedného alebo viacerých prípravkov s niekoľkonásobným poťahom alebo vo forme orálnych jednotkových dávkovacich foriem z týchto prípravkov odvodených. Dávka pre Sekundárny pulz sa môže tiež podať dodatočne po dávke pre začiatočný pulz v odstupe až do asi 120 minút, výhodne až do asi 60 minút, pričom sa používajú oddelené aplikačné jednotky na dávku pre začiatočný a pre Sekundárny pulz. Celkový čas, počas ktorého sa udržiava v plazme terapeuticky účinná koncentrácia liečiva,t. j. koncentrácia liečiva zaistená kombinovaným pôsobením dvoch rôznych typov granuliek, prípravkov a niekoľkonásobným poťahom alebo akýchkoľvek iných zložiek pre začiatočný pulz podaných súčasne pred guľovitými granulkami potiahnutýrni polymérom citlivým na pH, alebo orálnych dávkovacích foriem na ich báze, alebo pred nimi je prednostne asi 24 hodín. Z tohto dôvodu je možné celodenné antimikrobíálne účinné množstvo minocyklinu podať vo forme jednej dávkovacej jednotky. Celkové terapeuticky účinné množstvo minocyklinu, t. j. množstvo pre začiatočný pulz plus množstvo minocyklinu, t. j. množstvo pre začiatočný pulz plus množstvo pre sekundámy pulz je také množstvo, ktorým sa v krvnom sére či plazme humánneho pacienta dosiahne počas asi 24 hodín aspoň terapeuticky účinná koncentrácia 7-dimetylamino-ő-deoxy-ó-demetyltetracyklinu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou.Ako soľ minocyklinu užitočnú pri realizácii tohto vynálezu je možné uviesť netoxické adičné soli s kyselinami,napríklad sulfonáty, trichlóracetáty a hydrochloridy.Soľ kyseliny chlorovodíkovej je známa pod označením minocyklín hydrochlorid. Dospelým ľuďom sa minocyklín

MPK / Značky

MPK: A61K 31/65, A61K 9/54

Značky: přípravy, spôsob, farmaceutický, prostriedok, aplikačný

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/29-279358-farmaceuticky-aplikacny-prostriedok-a-sposob-jeho-pripravy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceutický aplikačný prostriedok a spôsob jeho prípravy</a>

Podobne patenty