Syntéza (+-)-2-((dimetylamino)metyl)-1-(aryl)cyklohexanolov

Číslo patentu: E 2910

Dátum: 02.10.2002

Autori: Kupper Robert, Stumpf Andreas

Je ešte 20 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka kompozíc, ktoré obsahujú (i)-2-dimetylamíno)metyl)cyklohexanón,soľ prechodového kovu a organické rozpúšťadlo a ďalej spôsobov prípravy (|)-cís-2 ~ dí 1 netylamino)metyl)-1-(aryl)cyklohexanolov, najmä (i)-cis-2-dimety 1 amino)-metyl)-1 -(3 metoxyfenyl)cyklohexanolu.Tramadol, ktorého chemický názov je ()-cis-2-dimetylamino)metyl)-1-(3 metoxyfenyl)cyklohexanol, je nenávykové neopioidné analgetikum užitočné pri liečení miernej až stredne ťažkej bolesti. Tramadol nemá vedľajšie účinky opioídných analgetík(RB. Reffa, J. Pharmacol. Exp. Ther., 267, 331, (1993. Kompozície tramadol hydrochloridu sú na trhu pod rôznymi obchodnými názvami, ako je TRAMAL, ULTRAM, CRISPIN a TRAMUNDIN.Tramadol je racemický a je tvorený nasledujúcimí dvoma enantioménni (1 R,2 R)-2 dimetylamino)1 netyl)-1-(3-metoxyfenyl)cyklohexanolom (IIIb) a (1 S,2 S)-2 dimetylamíno)metyl)-1-(3-metoxyfenyl)cyklohexanolom (IIIa). Chemická štruktúra týchtoenantíomérov zodpovedá nasledujúcim vzorcomizomér tramadolu, je tiež racemický a je tvorený dvoma nasledujúcimi enantiomérmienantiomérov zodpovedá nasledujúcim vzorcomTramadol je možné pripravovať Grignardovou reakciou (złz)-2-dimetylamino)metyl)cyklohexanónu a 3-metoxyfenylmagnéziumbromidu (viď US patent č. 3 652 589 Flick et al. a britský patent č. 997 399). Produkt tejto reakcie je však zmesou tramadolu a jeho zodpovedajúceho trans izoméru v pomere iba asi 7822 až 8218. Tramadol je výrazne analgeticky účinnejší než jeho zodpovedajúci trans izomér (E. Frankus et al., Arzneim. F orsch., 28(1 A), 114 (1978. Pred aplikáciou sa teda tramadol prednostne oddeľuje od svojhozodpovedajúceho trans izoméru. Spôsobov prípravy tramadolu sa týkajú nasledujúce dokumentyV US patente č. 3 652 589 (Flick et al.) a britskom patente č. 997 399 je opísané oddeľovanie tramadolu od jeho zodpovedajúceho trans izoméru, pri ktorom sa vytvoria ich zodpovedajúce hydrochloridové soli a z vlhkého dioxánu sa selektívne vykryštaluje tramadol hydrochlorid. Dioxán má však rad nežiadúcich vlastností. Úrad OSHA ho napríklad nedávno uviedol ako karcinogén kategórie 1 (Kirk Othmer, 3. vydanie, zv. 9, str. 3861). Ďalej je známe, že vyvoláva depresiu centrálneho nervového systému (CNS) a nekrózu pečene (v tom istom, zv. 13, str. 2671), je horľavý a má sklon tvoriť nebezpečne peroxidy (v tom istom, zv. 17, str. 48). V US patente č. 5 414 129 (Cherkez et al.)je opísané. selektívna príprava tramadol hydrochloridu, pri ktorej sa zmes tramadolu a jeho zodpovedajúceho trans ízoméruzmieša s roztokom kyseliny chlórovodíkovej a nízkomolekulárneho alkoholu alebo plynnýmchlórovodíkom za prítomnosti organického rozpúšťadla zvoleného zo strednemolekulárnychalkoholov, ketónov, esterov a éterov alebo aromatických éterov.V US patente č. 5 672 755 (Lerman et al.) a EP 0 778 262 je opísané delenie zmesi tramadolu a jeho zodpovedajúceho trans ízoméru, pri ktorom sa zmes pri kyslých podmienkach nechá reagovať V rozpúšťadle pri zvýšenej teplote. Pri týchto podmienkach dôjde k selektívnej dehydratácií zodpovedajúceho trans ízoméru tramadolu a vyzrážanietramadolu vo forme soli.V US patente č. 5 847 620 (Lerman et al.,) a EP 0 831 082 je opisané delenie zmesi tramadolu a jeho zodpovedajúceho trans ízoméru, pri ktorom sa zmes zmieša s elektroñlným činidlom, ktoré selektivne reaguje s hydroxyskupinou zodpovedajúceho trans ízomérutramadolu a nezreagovaný tramadol sa vyzráža z reakčnej zmesi.V US patente č. 5 877 351 (Anderson) je opísané delenie zmesi tramadolu a jeho zodpovedajúceho trans ízoméru, pri ktorom sa k zmesi pridá vodný HBr. Tramadol sa selektivne vyzráža, zatiaľ čo hydrobromid jeho zodpovedajúceho trans ízoméru zostane vV US patente č. 6 169 205 (Cabri et al.) a EP 0 940 385 je opísaný spôsob delenia zmesi tramadolu a jeho zodpovedajúceho trans ízoméru, pri ktorom sa tramadol selektivne vyzráža z roztoku vody a organického rozpúšťadla miesiteľného s vodou, ako acetónu, dimetylformamidu, etanolu, metanolu alebo tetrahydrofuránu.Vo W 0 99/36389 je opisaný spôsob delenia zmesi tramadolu a jeho zodpovedajúceho trans ízoméru, pri ktorom sa zmes zriedi rozpúšťadlom a k vzníknutému roztoku sa pridá voda, a tak vzniknú hydráty tramadolu ajeho zodpovedajúceho trans ízoméru. I-lydráttramadolu sa potom selektivne vyzráža.Vo W 0 99/36390 je opísaný spôsob delenia zmesi tramadolu ajeho zodpovedajúceho trans ízoméru, pri ktorom sa zmes zriedi rozpúšťadlom a výsledný roztok sa uvedie do styku s kyselinou brómovodíkovou alebo jódovodíkovou. Potom sa selektivne vyzràžahydrobromidová alebo hydrojodidová sol tramadolu.Vo WO 99/03820 je opísaný spôsob delenia zmesí monohydrátu tramadolu ajehozodpovedajúceho trans izoméru, pri ktorom sa selektívne vykryštaluje monohydrát tramadoluObvykle spôsoby prípravy tramadolu, pri ktorých sa Grignardovou reakciou syntetizuje zmes tramadolu a jeho zodpovedajúceho trans izoméru a zo zmesí sa selektívne vyzráža tramadol majú svoje nevýhody. Predovšetkým asi polovicu zmesi získanej ako reakčný produkt tvorí zodpovedajúci trans izomér tramadolu, ktorý je podstatne menej analgeticky účinný než tramadol. Bolo by teda žiadúce vyvinúť spôsob Grignardovej reakcie, ktorým by sa dosiahol Vysoký pomer tramadolu k jeho zodpovedajúcemu trans izoméru.Vo W 0 99/61405 je opísaný spôsob prípravy tramadolu reakciou (i)-2-dimetylamino)metyl)-l-(3-metoxyfenyDcyklohexanónu s 3-metoxyfenylmagnéziumbromidom za prítomnosti amínovej alebo éterovej prídatnej látky. Prítomnosť amínovej alebo éterovejprídatnej látky údajne zvyšuje pomer tramadolu k jeho zodpovedajúcemu trans izoméru.Stále existuje potreba vyvinúť spôsoby prípravy tramadolu s vysokým pomeromtramadolu k jeho zodpovedajúcemu trans izoméru.Predmetom vynálezu je kompozícia, ktorá obsahuje (i)-2-dímetylamino)metyl) cyklohexanón, sol prechodového kovu a organické rozpúšťadlo.Predmetom vynálezuje ďalej komplex ()-2-dimetylamino)metyl)cyklohexanón solĎalej je predmetom vynálezu kompozícia, ktorá obsahuje komplex (i)-2-dimetyl amino)metyDcyklohexanónsoľ prechodověho kovu a organické rozpúšťadlo.Komplex (i)-2-dimetylamino)mety 1)cyklohexanónsol p prechodového kovu a kompozíeia podľa vynálezu sú LIŽÍÍOČHČ pri syntéze ()-cís-2 dimetylamlnohnetyl)-1-(aryl)cyklohexanolu a (i)-trans-2-(di 1 netylamino)metyl)-l

MPK / Značky

MPK: C07F 15/00, C07C 225/00, C07C 217/00, C07C 213/00

Značky: syntéza, +-)-2-((dimetylamino)metyl)-1-(aryl)cyklohexanolov

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/28-e2910-synteza-2-dimetylaminometyl-1-arylcyklohexanolov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Syntéza (+-)-2-((dimetylamino)metyl)-1-(aryl)cyklohexanolov</a>

Podobne patenty