Rádioaktívne značené ligandy na báze fenylimidazolu

Číslo patentu: E 18809

Dátum: 10.11.2011

Autori: Kehler Jan, Bang-andersen Benny

Je ešte 20 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predkladaný vynález sa týka zlúčenín vhodných pre značenie alebo už značených izotopmi s krátkym polčasom, ako je C, 150 alebo F, spôsobov prípravy takýchto zlúčenín, a tiež použitia týchto zlúčenín ako PET ligandu na stanovenie väzbovej obsadenosti PDE 10 A enzýmového ligandu na PDE 10 A enzýme, alebo pre diagnostické zobrazovanie pozitrónovou emisnou tomogratiou (PET).0002 inhibítory PDE 1 OA môžu byť použité na zvýšenie hladín cAMP a/alebo cGMP v bunkách, ktoré exprimujú PDE 10 A enzým (alebo krátko iba PDE 10 A),najmä v neurónoch, ktoré tvoria bazálne gangliá, a inhibítory PDE 10 A by teda boli použiteľné pri liečbe celého radu neuropsychiatrických stavov, pri ktorých sú postihnuté bazálne gangliá, ako sú neurologické a psychiatrické poruchy,schizofrénia, bipolárna porucha, obsedantno-kompulzívna porucha, a podobne,a môžu byť prínosné pre zabránenie vedľajším účinkom, ktoré sú spojené sosúčasnými terapiami dostupnými na trhu.0003 Dokument WO 08/020302 (Pfizer Products Incorporated) opisuje použitie heteroaromatických zlúčenín na báze chinolinu, ktoré slúžia ako inhibítory PDE 10 A. Dokument WO 09/152825 (Lundbeck AIS) poskytuje zlúčeniny deriváty fenylimidazolu, ktoré sú inhibítory PDE 10 A enzýmu a ako také sú užitočné na liečenie neurodegeneratívnych a psychiatrických porúch.0004 Problémom pri vývoji zlúčenín použiteľných na liečenie neurologických a psychiatrických porúch je nedostatok vhodných zvieracích modelov,obmedzená prístupnosť mozgu pre farmakokinetické merania a nedostatok vhodných priamych biomarkerov, ktoré súvisia s účinkom v cieľovom systéme. Ztohto dôvodu sú žiaduce presnejšie modely pre uskutočňovaniespoločne napr. splazmatickou expozíciou. Je teda zrejmé, že sú cenné zlúčeniny, ktoré môžu viesť klepšiemu farmakokinetickému a0005 Neinvazivne nukleárne zobrazovacie techniky môžu byť použité pre získanie základnej a diagnostickej informácie o fyziológii a biochémii živých subjektov. V postupoch nukleárnej zobrazovacej techniky sa izotopy kombinujú alebo chemicky reagujú sďalšími chemickými zlúčeninami alebo Iiečivami za vzniku rádioaktívne značených zlúčenín. Tieto zlúčeniny môžu pri podávaní živému subjektu lokalizovať napr. špecifické orgány, bunkové receptory alebo enzýmy. Táto vlastnosť rádiofarmák umožňuje schopnosť nukleárnych zobrazovacích technik produkovať snímky, ktoré odhalujú distribúciu a koncentráciu rádioaktívne značenej zlúčeniny ako funkciu času.0006 Pozitrónová emisná tomograña (PET) je obzvlášť zaujímavá pre vývoj liečiv, pretože je vysoko senzitívna a je schopná poskytnúť kvantitatívne a kinetické dáta. Pre uskutočnenie PET skenu je živému subjektu injikovaný rádioaktívny izotop s krátkou životnosťou, spravidla do krvného obehu. Rádioaktívny izotop je chemicky inkorporovaný do biologicky aktívnej molekuly,vprípade predkladaného vynálezu je rádioaktívny izotop inkorporovaný do inhibítora PDE 10 A. Rádioaktívny izotop podstúpi pczitrónový emisný rozpad,ktorý nakoniec vedie k produkcii anihilačných (gama) fotónov, ktoré sú detegované, ked dosiahnu scintilátor v snímacom zariadení. PET technika teda závisí od rádioaktívnych izotopov, ktoré podstupujú pczitrónový emisný rozpad. Tieto rádioizotopy zahrňujú uhlík-11 (tiež symbolizovaný 11 C alebo 11 C), dusík 13 (tiež symbolizovaný 13 N alebo 13 N), kysIík-15 (tiež symbolizovaný 150 alebo 150) a fluór-18 (tiež symbolizovaný 18 F alebo mF).0007 Dokumenty W 0 2006/053785 (Glaxo Group Limited), W 0 2006/075226 (Pfizer Products Inc.), W 0 2009/033584 (Bayer Schering Pharma AG) a W 0 2010/097367 (Janssen Pharmaceutica NV) opisujú rôzne rádioaktívne značené zlúčeniny pre pozitrónovú emisnú tomograñu.0008 Celen et al. Neurolmage 2010, 52, dodatok 1, s. S 15, Celen et al. The Journal of Nuclear Medicine 2010 51 1584-1591, a Tu et al. Nuclear Medicineand Biology 2010 37 509-516, opisujú 18 F a 11 C značené zlúčeniny pre PET0009 Vynález poskytuje rádioaktívne značené zlúčeniny, ktoré sa viažu na PDE 10 A enzýmy a ako také sú užitočné pri pozitrónovej emisnej tomograñi. Vsúlade stým sa predkladaný vynález týka spôsobu stanovenia väzbovej obsadenosti PDE 10 A enzýmu PDE 10 A enzýmového Iigandu s použitím PET Iigandu podľa predkladaného vynálezu.0010 Vsúlade stým sa vjednom aspekte predkladaný vynález týkal a ich použitia ako PDE 10 A enzýmového Iigandu pri PET zobrazovaní, pričom izotopy sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí 11 C, 150 a 18 F skupina R 1-R 7 je vybraná taktopokial R 1 je rádioaktívne značená skupina obsahujúca alebo skladajúca sa z izotopu vybraného z 11 C, 150 a 18 F, potom R 2-R 7 je vybraná z atómu H, F, metylovej skupiny alebo metoxyskupinyked jeden alebo viac z R 2-R 7 je rádioaktívne značená skupina obsahujúca alebo pozostávajúca z izotopu vybraného zo skupiny, ktorú tvorí 11 C, 150 a 18 F, potom R 1 je vybraný z atómu H C 1-C 6 alkylovej skupiny, ako je metylová skupina, etylová skupina, 1-propylová skupina, 2-propylová skupina, izobutylová skupina C 1-C 6 aIkyl(C 3 EP 2 637 704 35 402/HC 8)cykloalkylovej skupiny, ako je cyklopropylmetylová skupina C 1-C 6 hydroxyalkylovej skupiny, ako je hydroxyetylová skupina fluórpropylovej skupiny fluóretylovej skupiny a fluórbutylovej skupiny.0011 V ďalšom aspekte sa vynález týka solí alebo hydrátov zlúčenín podľa0012 Vešte ďalšom aspekte sa vynález týka spôsobov výroby a použitia zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.STRUČNÝ OPIS OBRÁZKOV 0013Obr. 1 ukazuje PET SUV snímky, súhrn do 15 do 90 minút po injekcii 11 CLu AE 92686.Obr. 2 ukazuje PET SUV snímky, 15 až 90 minút pre dve opice. Obr. 3 ukazuje kinetiku 11 CLu AE 92686 v striate, výsledky od dvoch opíc. Osa X indikuje čas (minúty), Y-os indikuje SUVObr. 4 ukazuje krivku reakcie závislej od dávky zobrazujúcu 11 CLu AE 92686 väzbu ku striatu po expozícii trom dávkam selektívneho PDE 10 A inhibítora PF 2545920.0014 Predkladaný vynález sa týka rádioaktívne značených zlúčenín, ichvýroby a použitia uvedených zlúčenín pre PET zobrazovanie.0015 V nasledujúcom texte sú opísané uskutočnenia tohto vynálezu. Prvéuskutočnenie je označené E 1, druhé uskutočnenie je označené E 2, a tak ďalej.

MPK / Značky

MPK: C07B 59/00, G01N 33/60, A61K 101/02, A61K 51/04, C07D 471/04

Značky: báze, ligandy, značené, radioaktivně, fenylimidazolu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/28-e18809-radioaktivne-znacene-ligandy-na-baze-fenylimidazolu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Rádioaktívne značené ligandy na báze fenylimidazolu</a>

Podobne patenty