Liečenie infekcie s vírusom hepatitídy B samotným, alebo v kombinácii s vírusom hepatitídy Delta a súvisiacich ochorení pečene

Číslo patentu: E 18542

Dátum: 30.03.2012

Autor: Naoumov Nikolai

Je ešte 20 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predkladanć zverejnenie sa týka neimunosupresívnych cyklosporínových analógov, ktoré sa viažu na cyklofilíny a ktoré sú cykloñlínovými inhibítormi, predovšetkým ich farmaceutic kého použitia pri liečení infekcie delta vírusom hepatitídy (HDV).0002 Cyklosporíny a neimunosupresívne analógy zahŕňajú triedu štrukturálne odlišných, cyklických, poly-N-metylovaných undekapeptidov, ktoré sa obvykle vyznačujú farmakologickou,predovšetkým imunosupresivnou alebo protízápalovou aktivitou. Prvým z cyklosporínov, ktorý sa izoloval, bol prirodzene sa vyskytujúcí plesňový metabolit Ciclosporin alebo Cyclosporin,Známy aj ako cyklosporín A (CsA). ldentiñkovalí sa aj cyklosporíny, ktoré sa silne viažu na cykloñlín, ale nie sú imunosupresívne. V PCT/EP 2004/009804, W 0 2005/021028 alebo W 0 2006/071619 sú zverejnené neimunosupresívne cyklosporíny, ktore sa viažu na cykloñlin, a Zistilo sa o nich aj to, že sa vyznačujú inhibičným účinkom na virus hepatitídy C (HCV). Vo W 0 2006/038088 sa opisujú spôsoby a kompozície na použitie alisporiviru pri liečbe HCV. Alisporivir (DEB 025 alebo Debio-OZS) je cykloñlínový (Cyp) inhibítor a spôsob jeho účinku ako anti-HCV činidlo je prostredníctvom inhibície hostiteľských proteínov, predovšetkýmcykloñlínu A, ktoré sú priamo zapojené do replikácie HCV.0003 Virus hepatitídy B (HBV) je najmenší ľudský virus DNA (l). Genóm HBV je čiastočne dvojvláknová, cirkulárna DNA s prekrývajúcimi sa čítacími rámcami, ktorá kóduje proteíny HBV obálkove proteíny - i) malý, povrchový antigén vírusu hepatitídy B (hepatitis B surface antigen, HBsAg) ii) stredný - preS 2 plus HBsAg iii) veľký - preS 1 plus preS 2 plus HBsAg , jadrový antigćn vírusu hepatitídy B (hepatitis B core antigen,HBeAg). Antigén e vírusu hepatitídy B (hepatitis B e antigen, HBeAg) je neštrukturálny proteín produkovaný V priebehu replikácie HBV, ktorý zdieľa 90 aminokyselín s nukleokapsidovým HBcAg. Určilo sa osem genotypov HBV označovaných ako A až H, z ktorých každý sa vyznačuje odlišnou geograñckou distribúciou. Tento vírus nie je cytopatický, pričom bunková imunita špecifická pre vírus je hlavným determinantom pre výsledok vystavenia(exposure) HBV - akútnu infekciu s rozlíšením ochorení pečene v priebehu 6 mesiacov alebo chronickú HBV infekciu, ktorá je často spojená s progresívnym poškodením pečene. Detekcia HBsAg v sére pomocou konvenčných diagnostických imuno skúšokje kľúčovým diagnostickýmukazovateľom (marker) pre infekciu HBV a trvalá detekcia HBsAg v sére počas viac než 6mesiacov je Charakteristickým znakom chronickej infekcie HBV (2, 3, 4). Najlepším ukazovateľom pre klinicky významnú replikáciu HBV je hladina HBV DNA v sére, ako sa deteguje pomo cou citlivej skúšky založenej na polymerázovej reťazovej reakcii (PCR).0004 Celosvetovo je viac než 350 miliónov ľudí chronicky infikovaných HBV a je teda vo zvýšenom riziku rozvoja závažných ochorení pečene - ako je chronická hepatitída, cirhóza, zlyhanie pečene a hepatocelulárny karcinóm (hepatocellular carcinoma, l-ICC). Prirodzený rozvoj chronickej infekcie HBV zahŕňa štyri postupne fázy (I) počiatočná imunolołerantnú fázu - vysoke úrovne vírusovej replikácie a minimálny zápal pečene (2) ímunítnú reaktívntťfázu - významný zápal pečene a zvýšené množstvo aminotransferáz v sére pričom u niektorých pacientov sa rozvíja (3) nereplíkatívnzťfáza - sérokonverzia na anti-HBe nedetegovateľná alebo nízka hladina virémie (pod 2000 IU/ml pomocou skúšok založených na PCR) rozvoj zápalu pečene a(4) chronická hepatitída B negatívna na HBeAg - spôsobená objavením sa špecifických vírusových mutácií, ktore zabraňujú produkcii HBeAg, ale neobmedzujú vírusovú replikáciu. Táto forma chronickej hepatitídy B (chronic hepatitis B, CHB) je charakterizovaná kolísavými hladinami HBV DNA v sére a aminotransferáz (ALT a AST) v sére, a progresívnym ochorením pečene. Je dôležité poznamenať, že CHB môže byt prítomná bud ako hepatitída B pozitívna na antigén e (HBeAg) alebo ako CHB negatívna na HBeAg. Priebežné štúdie na pacientoch s CHB naznačujú, že celkový výskyt rozvoja cirhózy v priebehu 5 rokov sa pohybuje od 8 do 20 . Celkový výskyt pečeňovej dekompenzácie v priebehu 5 rokov je približne 20 (2). Celosvetový výskyt HCC narastá a v súčasnosti predstavuje piaty najobvyklejší typ rakoviny (2, 3, 4). Ročný výskyt hepatocelulárneho karcinómu súvisiaceho s HBV je vysoký a pohybuje sa od 2 do 5 ,ked sa potvrdí cirhóza (2).0005 Primárnym cieľom liečby CHB je permanentne potláčať replikáciu HBV a zlepšit ochorenie pečene. Klinicky významnými krátkodobými cieľmi sú dosiahnutie sérokonverzie HBeAg,normalizácia hladín ALT a AST V sére, rozlíšenie zápalu pečene a zabránenie pečeňovej dekompenzácii (2). Konečným cieľom liečby je dosiahnutie trvalej odozvy, aby sa zabránilo rozvoju cirhózy a rakoviny pečene, a aby sa dosiahlo predĺženie prežívania. Infekcia HBV sa nemôže zlikvidovat úplne kvôli pretrvávaniu určitej formy vírusovej kovalentne uzavretej cirkulárnej DNA (ccc HBV DNA) vjadrách infikovaných hepatocytov. Vymiznutie HBsAg v sére indukovane liečbou je však ukazovateľom konca chronickej infekcie HBV a je spájanćs najlepším dlhodobým výsledkom (2, 3).0006 Na liečbu CHBje V súčasnosti dostupných sedem liečiv - konvenčný interferón, pegylovaný interferón a priame antivírusove činidlá. Priame antivirotiká (nukleozidové/nukleotidové analógy) patria do troch tried L-nukleozídy (lamivudín, telbivudín a emtricitabín) deoxyguanozínový analog (entecavir) a nukleozidovć fosfonáty (adefovir a tenofovir), ktoré priamo interferujú s replikáciou HBV DNA, v prvom rade ako terminátory reťazca (2, 3, 4). U pacientov pozitívnych na HBeAg sú miery odozvy na virologickú liečbu (nedetegovateľná HBV DNA v sére) po jednom roku liečby s peg-interferónom 25 lamívudínom 36 až 40 entecavirom 67 telbivudínom 60 tenofovirom 74 (2). Pokles (loss) HBsAg po jednom roku je veľmi nízky - medzi 0 a 3 . U pacientov s CHB negatívnych na HBeAg sú miery nedetegovateľnej HBV DNA po jednom roku liečby s peg-interferónom 63 lamívudínom 72 entecavirom 90 telbivudínom 88 tenofovirom 9 l . Pokles HBsAg pri liečbe ktorýmkoľvek z priamych antivírusových činidiel bol 0 . V súčasnosti dostupné liečby sú suboptimálne a na dosiahnutie liečebných cieľov pri CHB existuje potreba lepších terapií. Kľúčovými obmedzeniami pri liečbe interferónom sú významné vedľajšie účinky, nízka miera potlačenia HBV DNA a nízka miera normalizácie ALT kľúčovými obmedzeniami liečby priamymi antivirotikami sú rozvoj rezistencie návrat replikacie HBV po ukončení terapie, čo vyžaduje predĺženú, celoživotnú terapiu, veľmi nízka rýchlosť vymiznutia HBsAg, zvyšujúce sa riziko nepriaznivých udalostí pri0007 Časť pacientov s chronickou infekciou HBV (pozitívnych na HBsAg v sére) bude mať ko-infekciu delta vírusom hepzątitidy (HDV). HDV je defektný virus sjednovláknovým cirkulárnym genómom RNA, ktorý spôsobuje akútne alebo chronické ochorenia pečene len v spojení svírusom hepatitídy B (l). Jediným proteínom exprimovaným prostredníctvom HDV RNA je antigén vírusu hepatitídy delta, ktorým je nukleokapsida tohto vírusu. HDV nekóduje svoj vlastný obálkový proteín (HBsAg) a musí si ho vypožičať od vírusu hepatitídy B. Infekcia HDV sa teda vyskytuje len v prítomnosti HBV - bud simultánne s HBV (spoločná infekcia) alebo následne, pričom trvanie infekcie sa určí pomocou pozitívnosti na HBsAg. U pacienta pozitívneho na HbsAg sa aktívna infekcia HDV potvrdí detekciou HDV RNA vsćre, imunohistochemickým vyfarbením na antígćn vírusu hepatitídy delta V hepatocytoch alebo detekciou0008 HDV sa vyznačuje celosvetovou distribúciou s najvyššou endemickosťou v Stredomorských krajinách, v častiach južnej a strednej Afriky a v Južnej Amerike. Odhaduje sa, že 5 zo všetkých nositeľov vírusu hepatitídy B je infikovaných HDV (5). V krajinách, v ktorýchje rozší renie HBV nízke, ako napríklad vSevernej Amerike av severnej Európe, je infekcia HDVväčšinou obmedzená na populácie srizikom vystavenia parenterálnej HBV, ako napríklad u intravenóznych užívateľov drog. Imigrácia z oblastí s vysokou endemickosťou HDV V poslednom čase zvýšila rozšírenie V niektorých krajinách Európy, čo viedlo k nálezu HDV u pri bližne l 0 chronických HBV pacientov.0009 Interferón-alfa je jedinou schválenou liečbou chronickej hepatitídy D s neuspokojivými výsledkami. Pridanie ribavirínu k interferónu nezlepšovalo odozvu. Preukázalo sa, že priame antivirotiká, ktore blokujú replikáciu HBV, nemajú žiadny účinok na replikáciu HDV. Kombinácie interferón plus lamivudín alebo interferón plus adefovir nezlepšili odozvu v porovnaní so samotným interferónom (2, 3, 6). Liečba chronickej hepatitídy D teda zostáva hlavnou nesplnenou liečebnou potrebou, pretože poškodenie pečene indukované HDV vedie k cirhóze, k pečeňovejdekompenzácii a v niektorých prípadoch k smrti kvôli zlyhaniu pečene.0010 Z tohto dôvodu je predmetom predkladaneho zverejnenia poskytnúť nové spôsoby liečby pacientov infikovaných vírusom hepatitídy B a vírusom hepatitídy delta, a liečby ochorení alebo porúch pečene indukovaných týmito infekciami, akoje chronická hepatitída, cirhóza, peče ňová dekompenzácia a HCC.0011 Prekvapívo sme zistili, že cykloŕilínové inhibítory, predovšetkým alisporivir, sa vyznačujú antivírusovými vlastnosťami proti vírusu hepatitídy B, ktore sa môžu efektívne využiť pri liečbe infekcií HBV. Predovšetkým sme zistili, že alisporivir ruší replíkáciu HBV (alebo s ňou interferuje) a znižuje produkciu HBsAg v pečeňových bunkách. Okrem toho sa cyklofilínovć in hibítory, predovšetkým alisporivir, môžu použit aj pri liečbe chronickej hepatitídy D.0012 V súlade stým predkladaný vynález poskytuje nové spôsoby anti-HBV a anti-HDVliečby, pri ktorých sa používa alisporivir. Zhrnutie tohto zverejnenia 0013 Ďalej sa opisuje nasledujúce1. Spôsob liečby infekcií vírusom hepatitídy B a porúch indukovaných l-lBV u pacientazahŕňajúci podávanie alisporiviru uvedenému pacientovi.1.2 Spôsob inhibovania replikácie HBV a produkcie l-lBsAg zahŕňajúci podávanie alispori viru.

MPK / Značky

MPK: A61K 38/13, A61P 1/16, A61P 31/20, A61P 31/14

Značky: liečenie, delta, samotným, kombinácii, ochorení, hepatitidy, pečené, infekcie, vírusom, súvisiacich

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/28-e18542-liecenie-infekcie-s-virusom-hepatitidy-b-samotnym-alebo-v-kombinacii-s-virusom-hepatitidy-delta-a-suvisiacich-ochoreni-pecene.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Liečenie infekcie s vírusom hepatitídy B samotným, alebo v kombinácii s vírusom hepatitídy Delta a súvisiacich ochorení pečene</a>

Podobne patenty