Je ešte 20 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka uracilových spirooxetánových nukleozídov, ktoré sú inhibítormi vírusuHCV je RNA-vírus s jednovláknovou pozitívnou RNA, ktorý patrí do čeľade Flavivírídae rodu hepacivírus. Oblasť NSSB polygénu RNA kóduje polymerázu RNA závislú od RNA(RdRp), ktorá je dôležitá pre vírusovú replikáciu. Po počiatočnej akútnej infekcii dôjde u väčšiny infikovaných pacientov kvývoju chronickej hepatitídy, pretože HCV sa replikuje prednostné v hepatocytoch, nie je však priamo cytopatický. Zdá sa, že vysoký výskyt chronických infekcií podporuje obzvlášť skutočnosť, že nedochádza k silnej reakcii T-lymfocytov a že vírus má vysoký sklon mutovať. Z chronickej hepatitídy sa môže vyvinúť ñbróza pečene,ktorá vedie k cirhóze, konečnému štádiu ochorenia pečene, a k hepatocelulárnemu karcinómu(hepatocellular carcinoma, HCC), ktoré predstavujú hlavnú príčinu transplantácii pečene. Existuje 6 hlavných genotypov HCV a viac než 50 podtypov, ktoré sú geografický rozdielne distribuované. Genotyp HCV l je prevládajúcim genotypom vEurópe av USA. Značná genetická heterogénnost HCV má dôležité diagnostické a klinické dôsledky, ktoré snáďvysvetľujú ťažkosti pri vývoji vakcín a nedostatočnú odpoved na súčasnú terapiu.K prenosu HCV môže dôjsť prostredníctvom kontaktu s nakazenou krvou alebo s nakazenými krvnými produktmi, napríklad po krvnej transfúzii alebo po intravenóznej aplikácií liečiv. Zavedenie diagnostických testov používaných pri krvnom skríningu viedlo kzostupnému trendu vo výskyte HCV po transfúzii. Tým že sa existujúce infekcie pomaly vyvíjajú do konečného štádia ochorenia pečene, však budú po desaťročia naďalej predstavovať vážnuSúčasná terapia HCV je založená na (pegylovanom) interferóne alfa (IFN-a) vkombinácii s ribavirínom. Táto kombinovaná terapia poskytuje trvalú virologickú odpoveď u viac než 40 pacientov nakazených genotypom HCV 1 a u asi 80 pacientov nakazených genotypmi HCV 2 a 3. Okrem obmedzenej účinnosti proti genotypu HCV 1 má táto kombinovaná terapia významne vedľajšie účinky a mnohí pacienti ju zle znášajú. Hlavné vedľajšie účinky zahŕňajú symptómy podobné chrípke, hematologické abnorrnality a neuropsychické symptó my. Z tohto dôvodu existuje potreba účinnejšej, vhodnejšej a lepšie znášanej liečby.Zo skúseností s liečivami pôsobiacimi proti HIV, obzvlášť s inhibítormi HIV proteázy vyplýva, že horšia než optimálna farmakokinetika a komplexné dávkové režimy vedú rýchlo k neúmyselným chybám pri dodržiavaní liečby (compliance). To znamená, že 24 hodinová minimálna plazmatícká koncentrácia (trough plasma concentration) u príslušných liečiv podávaných V rámci liečby HIV počas veľkej časti dňa často poklesne pod prah (threshold) IC 9 o alebo EDgo. Predpokladá sa, že na spomalenie vývoja rnutantov vyhýbajúcich sa liečivu(drug escape mutants) je nevyhnutná 24 hodinová minimálna hladina zodpovedajúca aspoň hodnote lCso, a realistickejšie hodnotám lCgo alebo EDqo. Dosiahnutie potrebnej farmakokinetiky a metabolizmu liečiva umožňujúcich dosiahnutie takýchto minimálnychhladín predstavuje pre vývoj liečiva veľkú výzvu.Oblasť NSSB RdRp je dôležitá na replikáciu jednovláknovej pozitívnej RNA genómu HCV. Tento enzým vyvolal značný záujem medzi chemikmi zaoberajúcimi sa vývojom liečiv. Sú známe tak nukleozidové, ako aj nenukleozidové inhibítory NSSB. Nukleozidové inhibítory môžu fungovať buď ako terminator reťazca alebo ako kompetitívny inhibítor alebo ako oba. Aby boli nukleozidové inhibítory aktívne, musia sa dostať do bunky a musia sa in vivo premieňať na trifosfát. Táto premena na trifosfát je obvykle sprostredkovaná bunkovými kínázami, čo na potenciálny nukleozidový inhibítor polymerázy kladie ďalšie štruktúrne požiadavky. Navyše to obmedzuje priame vyhodnotenie nukleozidov ako inhibítorov replikácie HCV testami založenými na bunke, pri ktorých môže dochádzať k fosforylácii inUskutočnilo sa niekoľko pokusov vyvinúť nukleozidy pôsobiace ako inhibítory HCV RdRp,ale napriek tomu, že sa niekoľko zlúčenín dostalo do fázy klinických skúšok, žiadna neprešla celú cestu až do štádia registrácie. Spomedzi problémov, s ktorými sa doteraz potýkali nukleozidy zamerané na HCV, sa môže uviesť toxicita, mutagénnosť, nedostatočná selektivíta, zlá účinnosť, zlá biologická dostupnosť, horšie než optimálne režimy dávkovania a z toho vyplývajúca vysoká záťaž pacientov veľkým množstvom užívaných tabliet a cenaExistuje potreba nájsť inhibítory HCV, ktoré môžu prekonať nevýhody súčasnej terapie HCV,ako sú vedľajšie účinky, obmedzená účinnosť, vznik rezistencie a chyby pri dodržiavaníliečby, a rovnako zlepšiť trvalú reakciu vírusov na túto terapiu.Predkladaný vynález sa týka skupiny l-(8-hydroxy-7-(hydroxymety 1)-l,6-dioxaspiro 3.4 oktán-5-yl)pyrimidín-2,4-diónových derivátov inhibujúcich HCV, s užitočnými vlastnosťami,pokiaľ ide o jeden alebo viac z nasledujúcich parametrov antivírusová účinnosť, priaznivý profil vývoja rezistencie, nízka toxicita a genotoxicita, priaznivá farmakokinetika a farmakodynamika a ľahké formulovanie a podávanie. Spirooxetánové nukleozidy, obzvlášť 1-(2-O,2-C-etano-B-D-ribofuranozyDtymín a 1-(2-0,2-C-etano-B-D-ribofuranozyDuracil, sa opisujú v publikácii Org. Biomol. Chem., 2003, 3514-3526. Tieto zlúčeniny sa testovali proti HIV, nezistila sa však žiadna aktivita.Ďalšie nukleozid fosfatázové proliečivá sú opísané vo W 0 2006/012078, W 0 2007/095269 alebo US 2007/004298.Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byt zaujimave aj vzhľadom na skutočnosť, že sa nevyznačujú aktivitou proti iným vírusom, obzvlášť proti HIV. Pacienti infikovaní HIV často trpia ďalšími sprievodnými infekciami, ako je HCV. Liečba takýchto pacientov inhibítoromHCV, ktorý inhibuje aj HIV môže viest k vzniku rezistentných kmeňov HIV.Podľa jedného aspektu predkladaný vynález poskytuje zlúčeniny, ktoré sa môžu znázorniťzahŕňajúcim akékoľvek ich možné stereoizoméry, V ktorom R 4 je monofosfátový, difosfátový alebo trifosfátový esterZlúčeniny vzorca I majú niekoľko centier chirality, obzvlášť na atómoch uhlíka l, 3 °, a 4 °. Aj keď stereochémia na týchto atómoch uhlíka je fixná, zlúčeniny sa môžu vyznačovať aspoň 75 , výhodne aspoň 90 enantiomćrnou čistotou na každom chirálnom centre, akoPodľa ďalšieho uskutočnenia tento vynález poskytuje zlúčeninu vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, hydrát alebo solvát, na použitie na liečenie alebo profylaxiu(alebo na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu) infekcie HCV. Reprezentatívne genotypy V súvislosti s liečením alebo profylaxiou vsúlade s týmto vynálezom zahŕňajú genotyp lb (prevažuj úci v Európe) alebo genotyp la (prevažujúci v Severnej Amerike). Tento vynález poskytuje aj metódu na liečenie alebo profylaxiu infekcie HCV, obzvlášť genotypula alebo genotypu lb.Zlúčeniny vzorca I sú znázomené ako definovaný stereoizomér, okrem stereoizomérie na atóme fosforu fosforamidátovej skupiny. Absolútna konfigurácia takýchto zlúčenín sa môže stanoviť použitím metód známych V stave techniky, ako je napríklad röntgenové dífrakcia(X-ray diffraction) alebo NMR, a/alebo vyplýva z toho, že sa použijú východiskové materiály so známou stereochémiou. Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu budú výhodne obsahovat stereochemicky čiste formy uvedeného stereoizoméru špecifickejČisté stereoizoméme formy zlúčenín a medziproduktov, ako sa uvádzajú v tomto dokumente,sa definujú ako izoméry, ktoré V podstate neobsahujú iné enantiomérne alebo diastereomérne formy s tou istou základnou štruktúrou molekuly ako uvedené zlúčeniny alebo medziprodukty. Výraz stereoizoméme čistý sa týka obzvlášť zlúčenín alebo medziproduktov, ktoré sa vyznačujú stereoizomérnym nadbytkom aspoň 80 (t. j. obsahujú minimálne 90 jedného izoméru a maximálne 10 druhého možného izoméru) až stereoizomérnym nadbytkom 100 (t. j. obsahujú 100 jedného izoméru a žiadny druhý izomér),konkrétnejšie zlúčenín alebo medziproduktov, ktoré sa vyznačujú stereoizomérnym nadbytkom od 90 do 100 , ešte konkrétnejšie tých, ktoré sa vyznačujú stereoizomérnym nadbytkom od 94 do 100 , a najkonkrétnejšie tých, ktoré sa vyznačujú stereoizomérnym nadbytkom od 97 do 100 alebo od 98 do 100 . Výrazy enantiomérne čistý a diastereomérne čistý by sa mali chápať podobným spôsobom, v týchto prípadoch však ideo enentíomémy nadbytok, respektíve diastereomémy nadbytok v požadovanej zmesi.

MPK / Značky

MPK: C07H 15/04, C07H 19/06, C07D 493/10, C07H 19/10, C07H 19/067, C07H 15/18, C07D 201/00, A61K 31/7072

Značky: spirooxetánové, nukleozidy, uracilové

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/28-e16641-uracilove-spirooxetanove-nukleozidy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Uracilové spirooxetánové nukleozidy</a>

Podobne patenty