Kryštalická báza trans-1-((1R,3S)-6-chlór-3-fenylindán-1-YL)-3,3-dimetylpirerazínu

Číslo patentu: E 10141

Dátum: 14.02.2006

Autori: Bang-andersen Benny, Lopez De Diego Heidi

Je ešte 20 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka kryšlalíckej bázy trans-1-1 R,3 S)-6-chlór-3 fenylindán-1-yl)-3.3-dimetylpiperazínu, prípravkov z uvedenej bázy, použitia uvedenej bázy na prípravu solí trans-1-1 R,3 S)-6-chlór-3-fenylindán-1-yl)-3,3 dimetylpiperazínu, prípravkov z týchto solí a medicínskeho použitia uvedenej bázy alebo soli, hlavne pri liečbe schizofrénle alebo iných ochorení s psychotickými symptómami.0002 Zlúčenina, ktorá je predmetom tohto vynálezu (Zlúčenina l, trans-11 R,3 S)-6-chlór-3-fenyIlndán-1-yl)-3,3-dimetylpiperazín) má vzorec (I).0003 Zlúčenina l a jej soli, zahŕňajúce fumarátové soli a maleinátové soli,sú opísané v PCT/DK 04/0 O 0546 (WO 05/016901).0004 Ako je opísané v PCT/DK 04/000546 (WO 05/016901), bolo zistené,že zlúčenina l vykazuje vysokú añnitu k dopamínovým (DA) receptorom D 1, DA receptorom D 2 a k aIfa 1 adrenoceptorom. Navyše bolo zistené, že zlúčenina l je antagonistom pre dopamínové receptory D 1 a D 2 a pre serotonínové receptory 5-HT 2 a. Ako je ďalej opísané v PCT/DK 04/000546 (WO 05/016901),zlúčenina I je relatívne slabým inhibítorom CYP 2 D 6 (tj. má znížený potenciálpre interakciu liečivo - liečivo) a má relatívne malý účinok na QT interval ukráličieho modelu (tj. znížený potenciál pre zavedenie liečivom indukovaného predĺženia QT intervalu a vzniku fatálnych srdcových arytmií torsade de points(TdP) u ľudí). Navyše antagonistická aktivita 5-HT 2 zlúčeniny I naznačuje, že zlúčenina I môže mat relatívne malé riziko extrapyramídálnych vedľajších0005 Vlastnosti naznačené vyššie, napr. skúšky väzby (vrátane alfa 1, DA D 1 alebo D 2 receptorov), skúšky účinnosti (vrátane DA D 1 alebo D 2 alebo serotoninových receptorov 5-HT 2 A), inhibicie CYP 2 D 6 a QT interval môžu byt stanovené podľa opisu v PCT/DKO 4/000546, porov. hlavne časť Príklady na strane 19-24 v texte prihlášky, ktorá bola podaná pre PCT/DK 04/000546.0006 Ďalej bolo zistené, že zlúčenina l nenavodzovala dystóniu, keď bola testovaná na prasatách senzitizovaných haloperidolom, čo ukazuje, že zlúčenina I nevyvoláva EPS odpoveď/náchylnosť k EPS (extrapyramidálne0007 PCT/DK 04/0 O 0546 opisuje nasledujúce medicínske použitia zlúčeniny l ochorenia centrálneho nervového systému vrátane psychóz, hlavne schizofrénie (napr. pozitívne, negatívne a/alebo depresívne symptómy) alebo ďalšie ochorenia zahŕňajúce psychotické symptómy ako je napr. schizofrénia,schizoformná porucha, schizoafektívna porucha, porucha s bludmi, krátka psychotická porucha, zdieľaná psychotická porucha, rovnako ako ďalšie psychotické poruchy alebo ochorenia s psychotickými symptómami, napr. mánia pri bipolárnej poruche. Opisané je tiež použitie zlúčenínyl pri liečbe úzkostných porúch, afektívnych porúch vrátane depresie, porúch spánku,migrény, neuroleptikami indukovaného parkinsonizmu, nadmerného užívania kokaínu, nadmerného užívania nikotínu, nadmerného užívania alkoholu aďalších porúch spojených s nadmerným užívaním látok.0008 Ako bolo ukázané v PCT/DK 04/000546, skupina zlúčenín štruktúrne príbuzných so zlúčeninou l, tj. trans-izoméry 3-aryl-1-(1-piperazinyI)indánov substituovaných v polohe 2 a/alebo 3 piperazinového kruhu, bola opísaná v EP 638 073 Bogesa a kol. in J. Med. Chem., 1995, 38, 4380-4392 a Klaus P.Bogesra v Drug Hunting, the Medícinal Chemistry of 1-Piperazino-3 phenylindans and Related Compounds, 1998, ISBN 87-88085-10-41. Napríklad enantiomérne čistá zlúčenina zodpovedajúca vzorcu (l), ale líšiaca sa tým, že má na piperazíne N-metylovú skupinu miesto N-vodíka, bola opísanà v publikácii Bogesa a kol., J. Med. Chem., 1995, 38, 4380-4392, viď. tabuľka 5,zlúčenina (-)-38.0009 Žiadny z vyššie uvedených odkazov okrem PCT/DK 04/000546 neuvádza konkrétnu enantiomérnu formu zlúčeninyl alebo jej medicínskeho použitia. Trans~izomér vo forme racemátu zlúčeniny I je len nepriamo uvedený ako medziprodukt pri syntéze zlúčeniny 38 v Bogese a kol. in J. Med. Chem.,1995, 38, 4380-4392, zatiaľ čo medicínske použitie zlúčeninyl alebo jej zodpovedajúceho racemátu nie je opísané. Zlúčenina l ako medziprodukt je uverejnená v PCT/DK 04/000545 (W 0 05/016900).PREHĽAD OBRÁZKOV NA VÝKRESOCH 00010Obrázok 1 Ukazuje práškový röntgenový difraktogram kryštalickej voľnej bázy zlúčeniny l (získaný za použitia žiarenia CuKon ).Obrázok 2 Ukazuje DSC termogram kryštalickej voľnej bázy zlúčeniny l. Ďalšie detaily k obrázkom sú uvedené ďalej v príkladoch. PRÍKLADY USKUTOČNENIA WNÁLEZU0011 Spôsobmi uvedenými v PCT/DKO 4/O 00546 bola získaná zlúčenina l ako olej. Teraz bolo zistené, že volná báza zlúčeniny I môže byt získaná ako kryštalický produkt, čo je priaznivá pevná forma zlúčeninyl ako pre výrobný proces (napr. sa všeobecne zlepšia manipulačné vlastnosti a spracovatelnosť),tak pre farmaceutické prípravky (napr. jednotné fyzikálne a chemické vlastnostisú na účely formulovania prípravkov vyžadované).0012 Ďalej bolo zistené, že účinné prečistenie zlúčeninyl môže byt uskutočnené počas výroby zlúčeninyl pomocou kryštalizácie bázy a potom voliteľne vytvorením soli tejto bázy. Počas syntézy môže vzniknúť trochu cisdiastereolzoméru zlúčeninyl (tj . 1-1 S,3 S)-6-chlór-3-fenylindán-1-yI)-3,3 dimetylpiperazínu) ako nečistota v konečnom produkte. Bolo zistené, že konečný obsah cis-izoméru môže byt významne znížený vyzrážaním kryštalickej bázy zlúčeniny I. Navyše čistenie, pokiaľ ide o ďalšie nečistoty,napr. detegované HPLC, je významne podporované kryštalizáciou voľnej bázy(porov. príklad 9, kde došlo k zníženiu iných nečistôt než cis-izoméru z 10 na0013 Oproti tomu bolo zistené, že je obtiažne získať pevnú zlúčeninu l vo forme soli vhodnej pre farmaceutické prípravky, napr. bolo obtiažne pripraviť soľ zlúčeniny l , ktorá by mala dobre definovaný stechiometrický pomer kyseliny a zlúčeniny I, dokonca aj po rekryštalizácii, a/alebo ktorá nemá v kryštálochorganické rozpúšťadlá alebo vodu.0014 Vynález sa teda týka kryštalickej bázy zlúčeniny I (vzorec I nižšie).vyznačujúcej sa práškovým röntgenovým difraktogramom získaným za použitia žiarenia CuKon (A 1,5406 Ä) vykazujúcim piky pre nasledujúce uhly 29 6,1 11,1 12,1 16,2 16,8 18,3 18,6 20,0.0015 V ďalších uskutočneniach sa kryštalická báza zlúčeniny l vyznačujejedným alebo viac z nasledujúcich znakov(i) DSC termogram zodpovedajúci termogramu na obrázku 2

MPK / Značky

MPK: A61P 25/18, A61K 31/495, C07D 295/073

Značky: báza, trans-1-((1r,3s)-6-chlór-3-fenylindán-1-yl)-3,3-dimetylpirerazínu, krystalická

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/28-e10141-krystalicka-baza-trans-1-1r3s-6-chlor-3-fenylindan-1-yl-33-dimetylpirerazinu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Kryštalická báza trans-1-((1R,3S)-6-chlór-3-fenylindán-1-YL)-3,3-dimetylpirerazínu</a>

Podobne patenty