Spôsob štiepenia enantiomérov (1-benzyl-4-metylpiperidín-3-yl)-metylamínu

Je ešte 20 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Spôsob štiepenia enantiomérov zlúčeniny vzorca (III), ich farmaceuticky prijateľných solí a ich voľnej bázy spočíva v tom, že zahŕňa kroky: (a) racemická zmes enantiomérov zlúčeniny vzorca (III) v rozpúšťadle sa mieša so štiepiacou zlúčeninou, ktorá má definovanú stereošpecifickosť väzbovej schopnosti, za vzniku roztoku, (b) získaná zmes sa ponechá stáť dostatočný čas, aby sa umožnilo podstatné vyzrážanie uvedeného enantioméru z racemickej zmesi z tohto roztoku, pričom zvyšné enantioméry zostávajú v tomto roztoku, a (c) v závislosti na stereošpecifickom enantiomére tejto zlúčeniny, ktorý je žiaduci, sa zachytáva buď zrazenina a tá sa vyčistí, alebo sa zachytáva roztok a rekryštalizuje sa enantiomér obsiahnutý v tomto roztoku.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka spôsobu štiepenia enantiomérov nižšie opísaných a bližšie špeciñkovaných zlúčenín a tiež konkrétnych enantiomérov ako takých. Opísané enantioméry nachádzajú použitie ako inhibítory proteínkináz, ako je napríklad enzým Janusovej kinázy (Janus Kinase 3 JAK 3).Pyrolo 2,3-dpyrimídínové zlúčeniny predstavujú inhibítory proteínkináz, akým je napríklad enzým J anusova kináza 3 (JAK 3) a z tohto dôvodu sú použiteľné ako imunosupresívne činidlá na transplantáciu orgánu,xenotransplantáciu, pri liečení alebo prevencii stavu vybraného zo skupiny zahrňujúcej lupus, roztrúsenú sklerózu, reumatoidnú artritídu, psoriázu, diabetes typu I a komplikácie diabetu, rakovinu, astmu, atopickú dermatitídu, autoimunitné poruchy štítnej žľazy, ulceróznu kolitídu, Crohnovu chorobu, Alzheimerovu chorobu, leukémiu a ďalšie indikácie, pri ktorých je požadovaná imunosupresia. Tieto pyrolo 2,3-dpyrimidínové zlúčeniny, farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto látky a spôsoby použitia týchto zlúčenín sú opísané v súvisiacej patentovej prihláške č. 09/732669, podanej 8. decembra 2000, ktorej majiteľmi sú rovnakí majitelia ako pri predmetnej prihláške vynálezu. Celý opis tejto súvisiacej patentovej prihlášky slúži ako odkazový materiál.V pyrimidínových zlúčeninách, pričom sú na použitie ako liečivá výhodné jednotlivé enantioméry V podstate izolovanej čistej forme a v niektorých prípadoch sú tieto formy nutné v prípade použitia ako liečiv. Použitím špecifického prekurzoru zlúčeniny pri syntéze týchto zlúčenín je možné vopred určiť stereochemické usporiadanie požadovaných zlúčenín. Vzhľadom na uvedené sa postupy podľa predmetného vynálezu tiež týkajú metódy podstatného chirálneho štiepenia solí týkajúce sa racemických zmesí prekurzorových zlúčenín,používaných na prípravujednotlivých enantiomémych foriem týchto pyro 1 o 2,3-dpyrimidínových zlúčenín.Rozsah patentu je definovaný v patentových nárokoch, pričom konkrétne je predmetom tohto vynálezu spôsob štiepenia enantiomérov zlúčeniny vzorca (lll)(III), ich farmaceutický prijateľných solí a ich voľnej bázy, ktorého podstata spočíva V tom, že tento spôsob zahrňuje nasledujúce kroky(a) racemická zmes enantiomerov zlúčeniny vzorca (III) v rozpúšťadle sa mieša so štiepiacou zlúčeninou, 4 ktorá má defmovanú stereošpeciñckosť za vzniku roztoku, pričom uvedené štiepiace činidlo je schopné via zať sa na aspoň jeden uvedený enantiomér, ale nie na všetky uvedené enantioméry za vmiku Ľazeniny obsahujúcej aspoň jeden z uvedených enantiomérov(b) táto zmes sa ponechá stáť dostatočný čas na dosiahnutie podstatného vyzrážania stereošpecifrckého enantioméru z racemickej zmesi z tohto roztoku, pričom zvyšné enantioméry zostávajú v tomto roztoku a(c) v závislosti od požadovaného stereošpeciñckého enantioméru tejto zlúčeniny sa zachytáva bud zrazenina a táto sa vyčistí, alebo sa zachytáva roztok a rekryštalizuje sa enantiomér obsiahnutý v tomto roztoku.Výhodné uskutočnenie vynálezu spočíva v spôsobe, ktorého podstata spočíva v tom, že štiepiaca zlúčenina je vybraná zo skupiny zahrňujúcej kyselinu vínnu a jej deriváty a adenokyselinu a jej deriváty. Pritom je účelne, pokial uvedené deriváty kyseliny vlnnej zahrňujú toluolyl- a benzoylvínnu kyselinu v stereošpeciñckej štruktúre a obzvlášť výhodne je derivátom vínnej kyseliny je di-p-toluoyl-L-vínna kyselina. Účelné je rovnako, pokiaľ adenokyselina zahrňuje (-)-fencyfos.Iné výhodné uskutočnenie vynálezu spočíva V spôsobe, ktoreho podstata spočíva v tom, že sa pred stupňom štiepenia táto zlúčenina prevádza na formu adičnej soli s kyselinou. Pritomje účelne, pokiaľje fomiou adičnej soli hydrochloridová soľ.Ešte iné výhodné uskutočnenie vynálezu spočíva v spôsobe, ktorého podstata spočíva v tom, že teplota,pri ktorej sa uskutoční štíepenie a zrážanie, je teplota okolia a čas nie je dlhší než štyri hodiny. Pri tom jeúčinné, pokiaľ sa hydrochloridová soľ zlúčeniny vytvorí v rozpúšťadle zvolenom zo skupiny, do ktorej patrí metanol, etanol, izopropanol, acetonitril, tetrahydrofurán, voda, toluén, etylacetát, dichlórrnetán, dichlóretán a zmesi týchto látok.Ešte iné výhodne uskutočnenie vynálezu spočíva v spôsobe, ktorého podstata spočíva v torn, že rozpúšťadlo, v ktorom sa tvorí hydroehloridová soľ, zahrňuje etanol s malým množstvom toluénu ako korozpúšťadlom.Ďalšie výhodné uskutočnenie vynálezu spočíva V spôsobe, ktorého podstata spočíva v tom, že sa rozpúšť adlo zvolí zo skupiny, do ktorej patrí etylacetát, toluén, acetonitril, heptán, voda a zmesi týchto látok.Ešte ďalšie výhodné uskutočnenie vynálezu spočíva v spôsobe, ktorého podstata spočíva v tom, že sa na uľahčenie zrážania pridajú očkovaeie kryštáliky zrážacíeho enantioméru.Predmetom tohto vynálezu je tiež spôsob prípravy 3-3 R,4 R)-4-metyl-3-metyl-(7 H-pyrolo 2,3-dpyrimidín-4-yl)-amino-piperidin-l-yl)-3-oxo-propionitrilu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli, ktorého podstata spočíva v tom, že zahrňuje kroky (a) až (c) z nároku l a ďalej zahrňuje kroky(d) stereošpecifický enantiomér vytvorený v kroku (c) sa nechá reagovať so zlúčenínou všeobecného vzorcae) benzylové chrániace skupiny sa odstránia na získanie metyl 3 R,4 R)-4-metylpiperidin-3-yl-(7 H-pyrolo 2,3-dpyrimidín-4-yl)-amínu af) zlúčeniny získané po kroku (e) sa nechajú reagovať so zlúčenínou obsahujúcou časť vzorca (II)Z znamená karbonylovú skupinu R znamená kyanometyl.Ďalšie výhodné uskutočnenie vynálezu spočíva v spôsobe zahrňujúcom kroky (a) ~ (f), ktorého podstata spočíva v tom, že enantiomérom vzniknutým v kroku (c) je dí-p-toluyl-L-tartrát bis-(l-benzyl-4-metylpiperidín-3-yl)metylamínu.Predmetom tohto vynálezu je tiež zlúčenina vzorcaPredmetom tohto vynálezu je tiež zlúčenina vzorcaPredmetom tohto vynálezu je rovnako zlúčenina vzorcaĎalej je uvedený podrobnejší opis predmetného vynálezu, porovnávacie údaje a ďalšie informácie, ktoré majú objasniť celý rozsah riešenia, na ktorom je založený predmetný vynález.Predmetný vynález je umožnený spôsobom štiepenia enantiomérov prekurzorov používaných na prípravu zlúčenín nasledujúceho všeobecného vzorca a všeobecne, najmä vytvorenie skupiny R v tejto zlúčenine(l) alebo farmaceuticky prijateľných solí týchto zlúčenín, pričom v uvedenom všeobecnom vzorci R znamená skupinu všeobecného vzorcayje 0,1 alebo 2, R 4 je vybraný zo skupiny zahrňujúcej atóm vodika, alkylovú skupinu obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka,alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až,6 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, pričom táto alkylová skupina, alkenylová skupina a alkinylová skupina môže byť prípadne substituované deutériom, hydroxyskupínou, aminoskupinou,trifluórmetylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka, acyloxyskupinou skupinou obsahujúcou l až 6 atómov uhlíka, alkylamínovovou skupinou obsahujúcou l až 6 atómov uhlíka, (alkyl)2 amínovou skupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti l až 6 atómov uhlíka, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkenylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 atómov uhlíka, alkínylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 atómov uhlíka, acylamínovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alebo R 4 znamená cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, pričom táto cykloalkylová skupina je prípadne substituované deutériom, hydroxyskupinou, amínovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, acyloxyskupinou obsahujúcou l až 6 atómov uhlíka, acylamínovou skupinou obsahujúcou l až 6 atómov uhlíka, alkylamínovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, (alkyl)2 amínovou skupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti l až 6 atómov uhlíka, kyanoskupinou, kyanoalkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti l až 6 atómov uhlíka, trifluórmetylalkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti l až 6 atómov uhlíka, nitroskupinou, nitroalkylovou skupinou obsahujúcou V alkylovej časti l až 6 atómov uhlíka alebo acylamínovou skupinou obsahujúcou l až 6 atómov uhlíka, R 5 znamená heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu l až 9 atómov uhlíka, pričom tieto heterocykloalkylové skupiny musia byť substituované jednou až piatimi karboxyskupinami, kyanoskupínami, amínovými skupinami, deutériom, hydroxyskupinami, alkylovými skupinami obsahujúcimi l až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinami skupinami obsahujúcimi l až 6 atómov uhlíka, halogénmi, acylovými skupinami obsahujúcimi l až 6 atómov uhlíka, alkylamínovými skupinami obsahujúcimi l až 6 atómov uhlíka, aminoalkylovými skupinami obsahujúcimi l až 6 atómov uhlíka, alkoxy-CO-NH skupinami obsahujúcimi v alkoxyčasti l až 6 atómov uhlíka, alkylamino-CO-skupinami obsahujúcimi V alkylovej časti l až 6 atómov uhlíka, alkenylovými skupinami obsahujúcimi 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovými skupinami obsahujúcimi 2 až 6 atómov uhlika, alkylamínovými skupinami obsahujúcimi l až 6 atómov uhlíka, aminoalkylovými skupinami obsahujúcimi l až 6 atómov uhlíka, hydroxyalkylovými skupinami obsahujúcimi l až 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylovými skupinami obsahujúcimi l až 6 atómov uhlíka v alkoxyčasti a l až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti,acyloxyalkylovými skupinami obsahujúcimi l až 6 atómov uhlíka v acylovej časti a l až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, nitroskupinami, kyanoalkylovými skupinami obsahujúcimi v alkylovej časti l až 6 atómov uhlíka, halogénalkylovými skupinami obsahujúcimi l až 6 atómov uhlíka, nitroalkylovými skupinami obsahujúcimi l až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, trifluómetylovými skupinami, trifluórmetylalkylovými sku SK 288199 B 6pinami obsahujúcimi l až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, acylamínovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka, acylaminoalkylovými skupinami obsahujúcimi l až 6 atómov uhlíka v alkoxyčasti a l až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkoxyacylamínovými skupinami obsahujúcimi l až 6 atómov uhlíka V alkoxyčasti a l až 6 atómov uhlíka V acylovej časti, aminoacylovými skupinami obsahujúcimi l až 6 atómov uh 5 líka, aminoacylalkylovými skupinami obsahujúcimí l až 6 atómov uhlíka v alkylovej častí a 1 až 6 atómov uhlíka v acylovej časti, alkylaminoacylovými skupinami obsahujúcími v alkylovej časti l až 6 atómov uhlíka a v acylovej časti l až 6 atómov uhlíka, (alkybzaminoacylovými skupinami obsahujúcimi l až 6 atómov uh líka v každej alkylovej časti a l až 6 atómov uhlíka v acylovej časti, skupinami RüRlőN-CO-Oą RHRIGN- i-CO-alkylovými skupinami obsahujúcimi l až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkyl-S(O)m skupinami obll) sahujúcimi v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupinami RRNs(o),, R 5 RNS(O)m-alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinami R 15 S(O),R°N, R 5 S(O),R 1 °N-alkylovými skupinami obsahujúcimi l až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom mje 0, l alebo 2 a R a R každý navzájom na sebe nezávisle je vybraný zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka a alkylové 15 skupiny obsahujúce l až 6 atómov uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca (II)(IP),v ktorom aje 0, l, 2, 3 alebo 4,20 b, c, e, f a g každý navzájom na sebe nezávisle predstavuje 0 alebo l, dje 0, 1,2 alebo 3,X znamená skupinu S(0), V ktorej n je 0, l alebo 2, atóm kyslíka, karbonylovú skupinu alebo skupinu-C(N-kyano)-, . Y znamená skupinu S(O), v ktorej n je O, l alebo 2, alebo karbonylovú skupinu, a 25 Z znamená karbonylovú skupinu, skupinu C(O)0-, C(O)NR- alebo S(0), v ktorej nje 0, 1 alebo 2, R 6, R 7, R, R 9, R a R každý jednotlivo navzájom na sebe nezávisle je vybraný zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka a alkylovej skupiny obsahujúcej l až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovanej deutériom, hydroxyskupinoií, amínovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, acyloxyskupinou obsahujúcou l až 6 atómov uhlíka, acylamínovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alkylamínovou skupinou obsahujú 30 cou l až 6 atómov uhlíka, (alkybzamínovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, kyanoskupinou, kyanoalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, trifluórmetylalkylovou skupinou obsahujúcou l až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, nitroskupinou, nitroalkylovou skupinou obsahujúcou l až 6 atómov uhlíka a acylamínovou skupinou obsahujúcou l až 6 atómov uhlíka, R znamená karboxyskupinu, kyanoskupinu, amínovú skupinu, oxoskupinu, deutérium, hydroxyskupinu, 35 trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, trifluórmetylalkylovú skupinu obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkoxyskupinu obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka, halogénovú skupinu, aeylovú skupinu obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka, alkylamínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, (alkyl)2 amínovú skupinu obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxy-C 0-NH skupinu obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka40 v alkoxyčasti, alkylamino-CO- skupinu obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka V alkylovej časti, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkínylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkylamínovú skupinu obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka ako v alkoxyčasti, tak v alkylovej časti, acyloxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka ako v acylovej časti, tak v alkylovej časti, nitroskupínu, kyano 45 alkylovú skupinu obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka, nitroalkylovú skupinu obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka, trífluórmetylovú skupinu, trifluórrnetylalkylovú skupinu obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, acylamínovú skupinu obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka, acylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka ako v acylovej časti,tak v alkylovej časti, alkoxyacylamínovú skupinu obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka ako v alkoxyčasti, tak v50 acylovej časti, aminoacylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, aminoacylalkylovú skupinu obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka ako v acylovej, tak v alkylovej časti, alkylaminoacylovú skupinu obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka ako v alkylovej, tak v acylovej časti, (alkybzaminoacylovú skupinu obsahujúcu l až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti a l až 6 atómov uhlíka v acylovej časti, RüRlóN-CO-O, R 5 R°N-CO-alkyl skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, R 5 C(O)NH, R 5 OC(O)NH, R 5 NHC(O)NH, al 55 kyl-S(O), obsahujúci V alkylovej časti l až 6 atómov uhlíka, alkyl-S(O)m-alkyl obsahujúci v každej alkylovej časti l až 6 atómov uhlíka, R 15 RNS(0) R 5 R 5 NS(O)m-alkyl obsahujúci v alkylovej časti l až 6 atómov

MPK / Značky

MPK: A61K 31/519, A61K 45/00, C07B 57/00, A61K 31/505, A61P 37/06, C07D 487/04, C07D 211/56

Značky: štiepenia, 1-benzyl-4-metylpiperidín-3-yl)-metylamínu, spôsob, enantiomérov

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/28-288199-sposob-stiepenia-enantiomerov-1-benzyl-4-metylpiperidin-3-yl-metylaminu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob štiepenia enantiomérov (1-benzyl-4-metylpiperidín-3-yl)-metylamínu</a>

Podobne patenty