Substituované tiofénové deriváty ako antagonisty glukagónového receptora

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

SUBSTITUOVANÉ TIOFÉNOVÉ DERIVÁTY AKO ANTAGONISTY GLUKAGÓNOVÉHO RECEPTORA0001 Tento vynález sa týka zlúčenín, ktoré sú antagonisty pôsobenia glukagónu na glukagónový receptor alebo inverzných agonistov glukagónového receptora a ich farmaceutických prostriedkov a použitia týchto zlúčenín a prostriedkov na liečenie ľudského alebo zvieracieho tela. Vynález sa tiež týka medziproduktov a spôsobov výroby glukagónových antagonistov, inverzných agonistov a ich farmaceutických prostriedkov. Predkladané zlúčeniny vykazujú vysokú añnitu a selektívnu väzbu ku glukagónovému receptoru a ako také sú použiteľné na liečenie porúch, ktoré reagujú na úpravu glukagónových receptorov, ako sú diabetické a iné sglukagónom súvisiace metabolické poruchy a podobne.0002 Glukagón je kľúčové hormonálne činidlo, ktoré vkooperácii s inzulínom sprostredkováva homeostatickú reguláciu krvnej glukózy. Glukagón primárne pôsobí stimulovaním určitých buniek (z ktorých dôležité sú pečeňové bunky), aby uvolnili glukózu, keď hladiny glukózy v krvi poklesnú. Pôsobenie glukagónu je opačné než u inzulínu, ktorý stimuluje bunky aby prijimali a skladovali glukózu kedykoľvek hladiny glukózy vkrvi vzrastú. Glukagón aj inzulín sú peptidové hormóny. Prírodzený glukagón je 29 ~aminokyselinový peptid a je produkovaný vbunkách alfa ostrovčekov pankreasu a inzulín je produkovaný v bunkách beta ostrovčekov. Glukagón uskutočňuje svoje pôsobenie väzbou k a aktiváciou jeho receptora, ktorý je členom glukagón sekretínovej vetvy receptorovej skupiny súvisiacej s 7-transmembránovým Gproteinom. Receptor funguje aktiváciou systému adenylcyklázového druhého posla, čo vedie ku zvýšeniu hladín cAMP. Glukagónový receptor alebo prirodzene sa vyskytujúce varianty receptora môžu mať vlastnú konštitutívnu aktivitu, in vitro ako aj in vivo (t.j. aktivita v neprítomnosti agonistu). Zlúčeniny pôsobiace ako ínverzné agonisty môžu inhibovat túto aktivitu.0003 Diabetes mellitus je bežná porucha metabolizmu glukózy. Ochorenie sa vyznačuje hyperglykémiouva môže byt klasifikované ako cukrovka typu 1,forma závislá od inzulínu, alebo cukrovka typu 2, ktorá je vo svojom charaktere nezávislá od inzulínu. Pacienti scukrovkou typu 1 sú hyperglykemicki a hypoínzulinemicki a bežná liečba tejto formy ochorenia je poskytnúť inzulin. Avšak u niektorých pacientov s cukrovkou typu 1 alebo typu 2 bolo preukázané,že absolútne alebo relatívne zvýšené množstvá glukagónu prispievajú k hyperglykemickému stavu. Ako u zdravých kontrolných zvierat, tak u zvieracích modelov s cukrovkou typu 1 a typu 2 viedlo odobratie obiehajúceho glukagónu selektivnymi a špeciñckými protilátkami k zníženiu hladiny glukózy. Myši shomozygotnou deléciou glukagónového receptora vykazujú zvýšenú toleranciu ku glukóze. Tiež inhibícia expresie glukagónového receptora použitím antimediátorových oligonukleotidov uľavila od príznakov cukrovky u myši db/db. Tieto štúdie ukazujú, že potlačenie glukagónu alebo pôsobenie,ktoré antagonizuje glukagón, by mohlo byt užitočné v spojení s bežnou liečbou hyperglykémie u pacientov s cukrovkou. Pôsobenie glukagónu môže byt potlačené poskytnutím antagonistu alebo inverzného agonistu, t.j. látky, ktorá bráni alebo inhibuje konštitutívne alebo glukagónom vyvolané reakcie sprostredkované glukagónovým receptorom.0004 Niekoľko publikácií opisuje peptidy, o ktorých je opisané, že pôsobia ako antagonisty glukagónu. Pravdepodobne najlepšie charakterizovaný antagonista je DesHis 1 Glu 9-glukagónamid (Unson a kol., Peptides 10, 1171(1989) Post a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 1662 (1993. Ďalšie antagonisty sú DesHisĺ Phe°Glu 9-glukagónamid (Azizh a kol., Bioorganic Medicinal Chem. Lett. 16, 1849 (1995 a NLeu 9,Ala 1 m-glukagónamid (Unson a kol., J. Biol. Chem. 269 (17), 12548 (1994. Peptidové antagonisty peptidových hormónov sú často účinné, avšak je o nich všeobecne známe, že nie sú perorálne dostupné z dôvodu degradácie fyziologickými enzýmami a zlej distribúcie in vivo. Preto sú všeobecne preferované perorálne dostupné nepeptidové antagonisty peptidových hormónov.0005 Vposledných rokoch sa objavilo mnoho publikácií, ktoré opisujú nepeptidové činidlá, ktoré pôsobia na glukagónový receptor. Navzdory počtuliečby ochorení, ktoré zahŕňajú glukagón, súčasné terapie trpia jednou alebo viacerými nedostatočnosťami vrátane zlej alebo neúplnej účinnosti,neprijateľných vedľajších účinkov a kontraindikácií pre určitú populáciu pacientov. Tak zostáva potreba zlepšenia liečebných postupov použitím alternatívnych alebo zlepšených farmaceutických činidiel, ktoré upravujú aktivitu glukagónového receptora a liečia ochorenia, ktorým môže prospieť úprava glukagónového receptora. Predkladaný vynález poskytuje takýto príspevok k danej problematike na základe zistení, že nová skupina zlúčenin má vysokú afinitu, seiektivitu a účinnú inhibičnú aktivitu voči glukagónovému receptoru. Predkladaný vynález je odlišný v konkrétnych štruktúrach a ich aktivitách.0006 Predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu štruktúrne predstavovanú vzorcom l R 4 o R 10 R WH/Ewa k v valebo jej farmaceuticky prijateľnú soľ, v ktorej Y je -O-, -S- alebo -O-CH 2 Q. D, X a T nezávisle predstavujú uhlík alebo dusík za predpokladu, že nie viac ako dva z Q, D, X a T sú dusíkyR 3 a R 4 sú nezávisle vkaždom výskyte -vodík, -halogén, -CN,-(C 1-C 7)alkoxyl, -(C 1-C 7)alkyI alebo -(Cg-C 7)alkenylR 5 a R 14 sú nezávisle -vodík, -(C 1-C 12)alkyI, -(C 3-C 12)cykloalkyI, -(C 3 C 12)cykloaIkyI-(C 1-C 12)a|kyl, -fenyl, -fenyI-fenyl-(C 1-Cą 2)aIkyl, -fenyI-(CaC 12)cykloa|kyI, -aryl, -aryI-(C 1-C 1 g)alkyI, -heteroaryl, -heteroaryl-(C 1 C 12)alkyI, -(C 2-C 12)alkenyI, -(C 3-C 12)cykloalkeny|, -heterocykloalkyl,-heterocykloalkyl-(C 1-C 12)a|kyl, -aryI-(C 2-C 1 o)alkenyl, -heteroaryl-(CzC 1 o)alkenyl, -(C 2-C 12)aIkinyl, -(Ca-C 12)cykloalkinyl, -ary|-(C 2-C 1 g)aIkinyI alebo -heteroaryl-(Cz-CmaIkinyl, v ktorom -(C 1-C 12)aIkyI, -(C 3-C 12)cykloalkyl, -fenyl. -fenyI-fenyI-(CąC 12)alkyl, -fenyl-(Cg-C 1 g)cykloalkyl, -aryl, -aryI-(Cą-Cmalkyl, -heteroaryl,-heteroaryl-(C 1-C 12)aIkyI, -heterocykloalkyl, -heterocykIoalkyl-(Cr C 12)a|kyI, -(Cg-C 12)alkenyl, -(C 3-C 12)cykIoaIkenyl. -aryI-(Cg-Cąąalkenyl,-heteroaryI-(Cg-C 1 o)alkenyl, -(C 2-C 12)alkinyl. -(Cg-C 12)cykloalkinyl, -aryl(Cz-C 1 g)aIkinyl alebo -heteroary|-(C 2-C 12)aIkinyI sú každý prípadne substituovaný jedným až tromi substituentami, zktorých každý je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z -vodíka, -hydroxylu,-kyanoskupiny, -nitroskupiny, -halogénu, -oxoskupiny, -(C 1-C 7)alkylu,-(C 1-C 7)alkyl-CO 0 R 12, -(C 1-C 7)aIkoxyIu, -(C 3-C 7)cykloalkylu, -aryloxylu,-arylu, -aryl-(C 1-C 7)a|kylu, -heteroarylu, -heterocykloalkylu, -C(O)R 12,-CO 0 R 12, -OC(O)R 12, -OS(O)2 R 12, -N(R 12)2, -NR 12 C(O)R 12,-NR 12 SO 2 R 12, -SR 12, -S(O)R 12, -S(O)2 R 12 a -S(O)2 N(R 12)2v ktorom prípadne R 5 a R 14 môžu tvorit štvor-, päť- alebo šesťčlenný kruh s atómom, k ktorému sú pripojené, a takto vytvorený kruh môže prípadne zahŕňať jednu alebo dve dvojité väzby a pripadne môže byť substituovaný až štyrmi halogénmi-(C 3-C 7)heterocykloalkyl, v ktorom -(C 2-C 7)alkenyl, -(C 1-C 7)alkyl. -(C 1-C 7)aIkoxyl, -aryl, -heteroaryl,-(C 3-C 7)cykloalkyl, -(C 3-C 7)heterocykIoalkyl sú každý prípadne substituovaný jedným až tromi substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z -vodíka, -hydroxylu, -kyanoskupiny, EP 1 856 090 33 248 lH

MPK / Značky

MPK: A61K 31/381, C07D 333/00, A61P 3/00

Značky: tiofénové, substituované, receptora, glukagónového, antagonisty, deriváty

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/275-e6605-substituovane-tiofenove-derivaty-ako-antagonisty-glukagonoveho-receptora.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Substituované tiofénové deriváty ako antagonisty glukagónového receptora</a>

Podobne patenty