Cyklické deriváty ako modulátory aktivity chemikínového receptoru

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa všeobecne týka modulátorov aktivity chemokínového receptoru, farmaceutických prostriedkov ich obsahujúcich a ich použitie na liečbu a prevenciu zápalových ochorení, alergických a autoimunitných ochorení a hlavne astmy, reumatoidnej artritídy, aterosklerózy a roztrúsenej sklerózy.0002 Chemokíny sú chemotaktické cytokíny s molekulovou łunotnosťou 6 až 15 kDa, ktoré sú uvoľňované mnohými rôznymi bunkami, aby pritiahli a aktivovali, okrem iných bunkových typov, makrofágy, T a B lymfocyty, eozinofily, bazofily a neutrofily (prehľad v Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436445 a Rollins, Blood 1997, 90, 909-928). Existujú dve hlavné triedy chemokínov, CXC a CC, podľa toho, či sú prvé dva cysteíny V aminokyselinovej sekvencii oddelené jednou aminokyselinou(CXC), alebo spolu susedia (CC). CXC chemokíny, ako sú interleukín-8 (IL-8), neutrofily aktivujúce proteín-2 (NAP-2) a proteín so stimulačnou aktivitou na rast melanómu (MGSA), sú chemotaktické primárne pre neutrofily a T lymfocyty, zatiaľ čo CC chemokíny, ako sú RANTES, MIP-la, MIP-lB, proteíny chemotaktické pre monocyty (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4 a MCP-5) a eotaxíny (-1 a -2) sú chemotaktické pre, okrem iných bunkových typov, makrofágy, T lymfocyty, eozinofily, dendritické bunky a bazofily. Tiež existujú chemokíny lymfotaktín-l, lymfotaktín-2(oba sú C chemokíny) a fraktalkin (CX 3 C chemokín), ktoré nespadajú do žiadnej z oboch hlavných podrodín chemokinov.0003 Chemokíny sa viažu na špecifické receptory na bunkovom povrchu patriace do rodiny proteínov obsahujúcich doménuprechádzajúcu sedemkrát cez membránu, ktoré sú spojenés G-proteínmi (prehľad. v Horuk, Trends Pharm. Sci. 1994, 15,159-165), ktoré sa nazývajú chemokínové receptory. Po naviazani ich patričných ligandov prenášajú chemokínové receptory intracelulárny signál cez asociované trimerné G proteíny, výsledkom je okrem iných odpovedí rýchle zvýšenie intracelulárnej koncentrácie vápnika, zmeny tvaru bunky, zvýšená expresia bunkových adhézných molekúl, degranulácia a podpora migrácie buniek. Existuje najmenej desať ľudských chemokínových receptorov, ktoré viažu alebo zodpovedajú na CC chemokíny s nasledujúcimi charakteristickými vzorcami (prehľad V Zlotnik and Oshie Immunity 2000, 12, 121) CCR-1 (alebo CKR-1 alebo CC-CKR-1) MIP-la, MCP-3, MCP-4, RANTES (Ben-Barruch, et al.,Cell 1993, 72, 415-425 a Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338,436-445) CCR-ZA a CCR-2 B (alebo CKR-2 A/CKR-2 B alebo CCCKR-2 A/CC-CKR-2 B) MCP-l, MCP-Z, MCP-B, MCP-ll, MCP-5 (Charo,et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 2752-2756, a Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445) CCR-3 (alebo CKR 3 alebo CC-CKR-3) eotaxín-1, eotaxín-2, RANTES, MCP-3, MCP 4 (Combadiere, et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 16491-16494 a Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445) CCR-4 (alebo CKR 4 alebo CC-CKR-4) TARC, MDC (Power, et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 19495-19500 a Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338,436-445) CCR-5 (alebo CKR-5 alebo CC-CKR-5) MIP-la,RANTES, MIP-15 (Sanson, et al., Biochemistry 1996, 35, 33623367) CCR-6 (alebo CKR-6 alebo CC-CKR-6) LARC (Baba, et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 14893-14898) CCR-7 (alebo CKR 7 alebo CC-CKR-7) ELC (Yoshie et al., J. Leukoc. Biol,. 1997, 62, 634-644) CCR-8 (alebo CKR-8 alebo CC-CKR-8) I 309 (Napolitano et al., J. Immunol., 1996, 157, 2759-2763) CCR-10 (alebo CKR-10 alebo CC-CKR-10) MCP-l, MCP-3(Bonini, et al., DNA and Cell Biol. 1997, 16, 1249-1256) a CCR 11 MCP-1, MCP-2 a MCP-4 (Schweickert, et al., J. Biol. Chem. 2000, 275, 90550).0004 Okrem cicavčích chemokínových receptorov bolo ukázané, že cicavčie cytomegalovirusy, herpesvírusy a poxvírusy exprimujú v infikovaných bunkách proteíny s väzbovými vlastnosťami chemokínových receptorov (prehľad v Wells and Schwartz, Curr. Opin. Biotech. 1997, 8, 741-748). Ľudské CC chemokíny, ako sú RANTES a MCP-3, môžu spôsobovať rýchlu mobilizáciu vápnika vďaka týmto receptorom kódovaným vírusom. Expresia receptora môže byť permisívna pre infekciu znemožnenia normálnej kontroly imunitným systémom a odpovede na infekciu. Okrem toho ľudské chemokínové receptory, ako sú CXCR 4, CCR 2, CCR 3, CCR 5 a CCR 8,môžu tiež fungovať ako koreceptory pri infekcii cicavčích buniek mikróbami, ako napríklad vírusy ľudskej imunodeficiencie (HIV).0005 Bolo zistené, že chemokíny a ich príslušné receptory sú dôležitými mediátormi zápalových, infekčných a imunoregulačných porúch a ochorení vrátane astmy a alergických ochorení, rovnako ako autoimunitných patológií, ako sú reumatoidná artritída a ateroskleróza (prehľad v P. H. Carter, Current Opinion in Chemical Biology 2002, 6, 510 Trivedi, et al, Ann. Reports Med. Chem. 2000, 35, 191 Saunders and Tarby, Drug Disc. Today 1999,4, 80 Premack and Schall, Nature Medicine 1996, 2, 1174). Napríklad chemokínový monocytový chemoatraktant-1 (MCP-1) a jeho receptor CC chemokínový receptor 2 (CCR-2) hrajú ústrednú úlohu pri priťahovaní leukocytov do miest zápalu a v následnej aktivácii týchto buniek. Keď sa chemokín MCP-1 naviaže na CCR-2,indukuje rýchle zvýšenie intracelulárnej koncentrácie vápnika,zvýšenie expresie bunkových adhéznych molekúl, degranulácii buniek a podporu migrácie leukocytov. Význam interakcie MCP 1/CCR-2 bol demonštrovaný experimentmi na geneticky modifikovaných myšiach. MCP-1 -/- myši majú normálne počty leukocytov a makrofágov, avšak neboli schopné pritiahnuť monocyty do miest zápalu po imunitnej provokácii niekoľkých rôznych typov (Bao Lu, et al., J. Exp. Med. 1998, 187, 601). Podobne CCR-2 -/myši neboli schopné pritiahnuť monocyty aleboprodukovať interferón-y, pokiaľ boli provokované rôznymiexogénnymi agens navyše leukocyty myší, ktorýn bol odstránený CCR-2, nemigrujú v odpovedi na MCP-1 (Landin Boring, et al., J. Clin. Invest. 1997, 100, 2552), to ukazuje špecifitu interakcie MCP-1/CCR-2. Dve ďalšie skupiny nezávisle publikovali ekvivalentné výsledky u odlišných kmeňov CCR-2 -/- myší (William A. Kuziel, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 12053 a Takao Kurihara, et al., J. Exp. Med. 1997, 186, 1757). Viabilita a všeobecné normálne zdravie MCP-1 -/- a CCR-2 -/- zvierat sú pozoruhodné V tom, že narušenie interakcie MCP-1/CCR-2 neindukuje fyziologickú krízu. Súhrnne vzaté vedú tieto dáta k záveru, že molekuly, ktoré blokujú účinok MCP-1, by boli užitočné pri liečbe mnohých zápalových a autoimunitných porúch. Táto hypotéza je teraz overovaná na mnohých rôznych živočíšnych modeloch ochorení, ako je opísané nižšie.0006 Je známe, že expresia MCP-1 je zvýšena u pacientov s reumatoidnou artritídou (Alisa Koch, et al., J. Clin. Invest. 1992, 90, 772-779). Navyše niekoľko štúdií ukázalo potenciálnu terapeutickú hodnotu antagonizmu interakcie MCP-1/CCR 2 pri liečbe reumatoidnej artritídy. Nedávno bolo ukázané, že DNA vakcína kódujúca MCP-1 znižuje u potkanov chronickú artritídu indukovanú polyadjuvans (Sawsan Youssef, et al., J. Clin. Invest. 2000, 106, 361). Podobne môžu byť symptómy zápalového ochorenia kontrolované priamym podávaním protilátok proti MCP-1 potkanom, ktorým bola artritída indukovaná kolagénom (Hiroomi Ogata, et al., J. Pathol. 1997, 182, 106) alebo bola artritída indukovaná bunkovou stenou streptokokov (Ralph C. Schimmer, et al., J. Immunol. 1998, 160, 1466). Snáď najviac signifikantný sa ukázal peptidový antagonista MCP-1, MCP-1(9-76), ktorý zabraňoval ako nástupu ochorenia, tak znižoval symptómy ochorení(v závislosti na čase podávania) u MRL-lpr myšieho modelu artritídy (Jiang-Hong Gong, et al., J. Exp. Med. 1997, 186,131).

MPK / Značky

MPK: C07D 207/26, A61K 31/4015

Značky: cyklické, receptoru, modulátory, deriváty, chemikínového, aktivity

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/273-e15635-cyklicke-derivaty-ako-modulatory-aktivity-chemikinoveho-receptoru.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Cyklické deriváty ako modulátory aktivity chemikínového receptoru</a>

Podobne patenty