Chroman- a tiochroman-3-yl-1,3-dihydroimidazoly ako inhibítory dopamín betahydroxylázy a spôsoby ich prípravy

Je ešte 19 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Chroman- a tiochroman-3-yl-1,3-dihydroímidazoly ako inhibítory dopamín betahydroxylázy a spôsoby ich prípravyVynález sa týka periférne selektívnych inhibítorov dopamín B-hydroxylázy a spôsobu ich prípravy.V posledných rokoch sa záujem pri vývoji inhibítorov dopamín 3- hydroxylázy (DBH) sústredil na hypotézu, že inhibíciou tohto enzýmu je možné dosiahnut významného klinického zlepšenia u pacientov trpiacích kardiovaskulárnymi poruchami, ako hypertenzíou alebo chronickým srdcovým zlyhaním. Opodstatnenie použitia inhibítorov DBH je založené na ich schopnosti inhibovat biosyntézu noradrenalínu, čo sa dosahuje enzymatickou hydroxyláciou dopamínu. Aktivácia neurohumorálnych systémov, predovšetkým sympatického nervového systému, je hlavnou klinickou manifestácíou mestnavého srdcového zlyhania (Parrnley, W.W., Clinical Cardiology, 18 440-445, 1995). Pacienti s mestnavým srdcovým zlyhaním majú zvýšené koncentrácie noradrenalínu v plazme (Levine, T.B. et al.,Am. J. Cardiol., 491659-1666, 1982), zvýšené odplavovanie produktu u centrálneho sympatíka (Leimbach, W.N. et al., Circulation, 73 913-919, 1986) a zvýšený kardiorenálny spillover adrenalinu (Hasking, GJ. et al., Circulation, 73615-621, 1966). Predĺžená a nadmerná expozícia myokardu noradrenalínu môže viesť k riadenému úbytku srdcových B 1 adrenoceptorov, remodelácii ľavého ventrikula, arytrniám a nekróze, ktoré môžu znižovať funkčnú integritu srdca. Městnavé srdcové zlyhanie u pacientov, ktorí majú vysoké koncentrácie noradrenalínu V plazme má tiež nepriaznivú dlhodobú prognózu (Cohn, J .N. et al., N. Engl. J. Med., 3112819-823, 1984). Väčší význam má zistenie, že koncentrácie noradrenalínu v plazme, sú už zvýšené u asymptomatických pacientov, u ktorých sa srdcové zlyhanie neprejavuje, a na ich základe je možné predpokladať výslednú mortalitu a morbiditu(Benedict, C.R. et al., Circulation, 942690-697, 1996). Z toho vyplýva, že aktivovaná dráha sympatiku nie je len klinickým markerom mestnavého srdcového zlyhania, ale môže sa tiežpodieľať na progresívnom zhoršovaní tohto ochorenia.Ako sľubná koncepcia je javí inhibícia funkcie sympatika antagonistom adrenoceptora, ale výrazná časť pacientov netoleruje prechodné zníženie hemodynamických parametrov, ku ktorému pri liečení B-blokátorom dochádza (Pfeffer, M.A. et al., N. Engl. J. Med., 334 l 396-7, 1996). Alternatívnou stratégiou priamej modulácíe funkcie sympatika je zníženie biosyntézy noradrenalínu inhibíciou DBH, enzýmu, ktorý je zodpovedný za prevádzanie dopamínu na noradrenalín v sympatiku. Táto koncepcia má niekoľko výhod, ako je postupné modulácia na rozdiel od náhlej ínhibície sympatika a zvýšené uvoľňovanie dopamínu, ktoré môže zlepšiť renálnu funkciu, ako renálnu vazodilatáciu, diurézu anatriurézu. Inhibítory DBH teda oproti obvyklým B-blokátorom môžu mať výrazné výhody.V literatúre bolo dosiaľ opísaných niekoľko inhibítorov DBH. U prvej a druhej generácie, ako napríklad u disulñrámu (Goldstein, M. et al., Life Sci., 3763, 1964) a dietylditio-karbamátu (Lippmann, W. et al., Biochem. Pharmacol., 18 2507, 1969) alebo fusarovej kyseliny (Hidaka, H. Nature, 231, 1971) a aromatických tiomočovín alebo alkyltiomočovín (Johnson, GA. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 171 80, 1970) boli zistené nízka účinnosť, nízka selektivita pre DBH a toxické vedľajšie účinky. U treťej generácie inhibítorov DBH, ako je napríklad nepikastat, však bola zistená mnohem vyššia účinnosť (RS 25560-197, ľCso 9 nM) (Stanley, W.C., et al., Br. J Pharmacol., 121 1803-1809, 1997), takže táto látka postúpila do prvej fáze klinických testov. Hoci nepikastat nemá nevýhody inhibítorov DBH prvej a druhej generácie, zistilo sa, čo je veľmi dôležité, že prechádza hematoencefalickou bariérou, takže môže mat centrálne aj periférne účinky, čo by mohlo viesť k nežiadúcim a potenciálne závažným vedľajším účinkom liečiva na CNS. Stále teda zostáva nesplnená klinická požiadavka mať k dispozícii silný netoxický a periférne selektívny inhibitor DBH, ktorý by bol užítočný pri liečení niektorých kardiovaskulámych porúch. Inhibítor DBH, ktorý by mal podobnú alebo dokonca vyššiu účinnosť než nepikastat, ale nemal by účinky na CNS (nebol by schopný prestupovat hematoencefalickou bariérou), by predstavoval výrazné zlepšenie oproti všetkým inhibítorom DBH, ktoré boli dosiaľ opísané vS prekvapením sme zistili, že začlenenie niektorých heteroatómov do karbocyklického kruhu a/alebo predĺženie aminoalkylového vedľajšieho reťazca ústrednej štruktúry nepikastatu vedie k sérií zlúčenín vykazujúcich významné a výrazné účinky s potenciálnouužitočnostbu pri inhibícii DBH. Rad z týchto zlúčenín má vyššiu účinnosť a významneznížený prístup k mozgu, takže sa jedná o silné a periférne selektívne inhibitory DBH.Vynález sa teda týka zlúčenín definovaných V nároku 1.Pokiaľ nie je uvedené inak, rozumie sa v tomto texte pod pojmom alkyl (použitým samostatne alebo V kombinácii s inými zvyškami) uhľovodíkový retazec, priamy alebo rozvetvený, ktorý obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka a je poprípade substituovaný arylskupinou, alkoxyskupinou, halogénom, alkoxykarbonylskupinou alebo hydroxykarbonylskupinou pod pojmom aryl (používaným samostatne alebo v kombinácii s inými zvyškami) sa rozumie Afenyl- alebo naftylskupina, ktorá je poprípade substituovaná alkyloxyskupinou, halogénom alebo nitroskupinou a pod pojmom halogén sa rozumieNiektoré zlúčeniny vzorca II, kde X prestavuje metylén (GHz), kyslík alebo síru, sú známe (Martinez, G.R. et al., US patent 5 538 988, 23. jún 1996 Syntex, W 0 95/29165 Eriksson, M., PCT medzinárodná prihláška W 0 9959988 A 1, 25.Január 1999 Napoletano, M PCT medzinárodná prihláška WO 9608489 Al, 21. marec 1996 Sarda, N. et al., Tetrahedron Lett., 172271-272, 1976 Neirabeyeh, M.Al et al., Eur. J. Med. Chem., 26497-504, 1991) z literatúry a iné je možne pripravovať spôsobmi, ktoré sú odbomíkom známe. Zlúčeniny vzorca II sú chirálne a vzorec II teda reprezentuje ako opticky čisté jednotlivé (R) a (S)enantioméry, tak aj zmesi enantiomérovZlúčeniny vzorca I sa pripravujú tak, že sa zlúčenina vzorca Il, kde X predstavuje CHg, kyslík alebo síru R 1, R a R 3, ktoré sú rovnake alebo rôzne, predstavujú vodík, halogén,alkylskupinu, alkyloxyskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, alkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu, nechá reagovať so zlúčeninou vzorca IIIkde n predstavuje 2 alebo 3 pričom keď n predstavuje 2, R 4 predstavuje vodík, alkylskupinu alebo alkylarylskupinu R 5 predstavuje chrániacu skupinu hydroxyskupiny a R 6 predstavuje chrániacu skupinu arninoskupiny keď n prestavuje 3, má R 5 vyššie uvedený význam, ale zoskupenie NR 4 R 5, brané dohromady, prestavuje ftalimidoskupinu a s vodorozpustnou tiokyanátovou soľou v inertnom organickom rozpúšťadle za prítomnosti organickej kyseliny,pričom vodorozpustnou tiokyanátovou soľou je tiokyanátová soľ alebo tetraalkylamonium tiokyanátová soľ alkalického kovu.Ako vhodne tiokyanátove soli alkalických kovov je možné uviesť tiokyanát sodný, lítny a cesný, ale prednosť sa dáva tíokyanátu draselnému.Zlúčenina vzorca III, kde n predstavuje l, je známa (Wolf, E. et al., Can. J. Chem.,75942-948, 1997) a zlúčeniny vzorca III, kde n predstavuje 2 alebo 3, sú nové zlúčeniny,ktoré je možné pripravovať spôsobmi, ktoré sú odborníkom známe (viď príklady uskutočnenia). Ako prednostné chrániace skupiny hydroxyskupiny (R 5) je možné uviesť organosilylskupiny, ako organosilylskupiny zvolené z trialkylsilylskupiny,trifenylsilylskupiny, fenyldialkylsilyl-skupiny alebo alkyldifenylsilylskupiny. Zvláštna prednosť sa dáva terc-butyldimetylsilyl-skupine (TBDMS). Ako prednostné chrániace skupiny aminoskupiny (R 6) je možné uviesť karbamáty, ako alkylkarbamáty, najmä skupinu terc-butylkarbamátu (Boc), a alkylarylkarbamáty. Reakciu je možné uskutočňovať za použitia malého nadbytku zlúčeniny vzorca III a tiokyanatanu draselného (prednostne 1,1 až 1,3Reakciu je možné uskutočňovať vo v podstate inertnom rozpúšťadle (prednostne etylacetáte) a pri rôznych teplotách (prednostne pri spätnom toku použitého rozpúšťadla).Ako prednostnú organickú kyselinu je možné uviest kyselinu octovú.V pripade, že sa použije zlúčenina vzorca III, kde n predstavuje 2 a R 4 predstavuje vodík, nechá sa zmes medziproduktov vzorca V a VI reagovat s kyselinou chlórovodíkovou V etylacetáte, čím sa získajú zodpovedajúce jednotlive zlúčeniny vzorca I (schéma I), kde R 4 predstavuje alkyl (ako alkylskupinu substituovanú arylskupinou), jediný medziprodukt vzorca V sa nechá reagovať s kyselinou chlórovodíkovou v etylacetáte a získajú sa zlúčeniny vzorca

MPK / Značky

MPK: C07F 7/18, C07D 311/58, A61P 43/00, A61K 31/4164, C07D 409/04, C07D 405/04, C07D 335/06, C07D 233/84

Značky: betahydroxylázy, spôsoby, tiochroman-3-yl-1,3-dihydroimidazoly, chroman, přípravy, dopamín, inhibitory

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/27-e9660-chroman-a-tiochroman-3-yl-13-dihydroimidazoly-ako-inhibitory-dopamin-betahydroxylazy-a-sposoby-ich-pripravy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Chroman- a tiochroman-3-yl-1,3-dihydroimidazoly ako inhibítory dopamín betahydroxylázy a spôsoby ich prípravy</a>

Podobne patenty