Soľ kyseliny benzénsulfónovej s klopidogrelom a jej použitie na výrobu farmaceutických formulácií

Číslo patentu: E 79

Dátum: 13.02.2004

Autori: Doser Karlheinz, Glänzer Klaus

Je ešte 19 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Soľ kyseliny benzénsulfónovej s klopidogrelom a jej použitiena výrobu farmaceutických formuláciíPredložený vynález sa týka soli kyseliny benzénsulfó~ novej s klopidogrelom, spôsobu jej výroby a taktiež jejpoužitia na výrobu farmaceutických formulácií. Predloženývynález ďalej zahŕňa častice účinnej látky s klopidogrel~benzensulfonátom.Klopidogrel (5-metyl-a-(4,5,6,7-tetrahydro 2,3-ctieno pyridyl)(2-chlórfenyl)acetát) ako účinná látka je známy z EP-A-0 099 802. Klopidogrel pôsobí ako inhibitor agregácie krvných doštičiek a môže sa preto používať napríklad na prevenciu tromboembolických príhod, ako napríklad apoplexieEP-A-O 281 459 navrhuje, aby sa vo farmaceutických formuláciách používali anorganické soli (S)-()-klopidogrelu,najmä (S)-()-klopidogrel-hydrogensíran. Tento dokument zverejňuje aj organické soli klopidogrelu, tieto sa však opisujú ako amorfné a/alebo hygroskopické a taktiež ťažko čistiteľné.(S)-()-Klopidogrel-hydrogensíran používaný vo farmaceutických formuláciách má tú nevýhodu, že na jeho výrobu je potrebná koncentrovaná kyselina sírová a že príslušné produkty V dôsledku kyslého protónu reagujú silnokyslo. Tieto kyslé vlastnosti negatívne ovplyvňujúznášanlivosť s mnohými farmaceutickými pomocnými látkami, atým stabilitu príslušných liekových foriem. Preto sú potrebné stabilné formy klopidogrelu, ktoré sa dajú ľahko čistiť a ľahko spracovávať s rôznymi farmaceutickými pomocnými látkami, ako sú napriklad nosiče liečiv a prísady do liečiv.Úloha predloženého vynálezu teda spočíva v poskytnutí klopidogrelu vo forme, ktorá je stabilná a ktorú možno ľahko čistiť a taktiež ľahko spracovávať v priemyselnom meradle. Okrem toho sa má podľa možnosti zabrániť vzájomnému pôsobeniu s obvyklými nosičmi liečiv, prísadami do liečiv a pomocnými látkami na spracovanie liečiv.Teraz sa prekvapivo zistilo, že na rozdiel od dokumentu EP-A-O 281 459 je soľ kyseliny benzénsulfónovej s klopidogre lom za určitých podmienok vhodná na výrobu farmaceutickýchPredložený vynález sa teda týka soli kyseliny benzénsulfónovej s klopidogrelom, ktorá je aspoň čiastočne v kryštalickom stave. Predložený vynález sa okrem toho týka soli kyseliny benzénsulfónovej s klopidogrelom pripraviteľnej zrážaním tejto soli z roztoku klopidogrelu, pričom rozpúšťadlo obsahuje toluén a/alebo dioxán.Ako klopidogrel sa môže podľa vynálezu použiť racemická zmes obidvoch izomérov klopidogrelu. Alternatívne sa môžu použiť čisté izoméry, pričom prednostný je izomér (S)-()-klopidogrel.Podľa vynálezu sa-prekvapivo zistilo, že na rozdiel od znenia EP-A-O 281 459 možno soľ kyseliny benzénsulfónovej s klopidogrelom zapracovávať do farmaceutických formulácií a najmä do farmaceutických formulácií na orálne podávanie.vynález teda zahŕňa aj použitie soli kyseliny benzénsulfó novej s klopidogrelom na výrobu farmaceutickej formulácie ataktiež farmaceutické formuľácie, ktoré túto soľ obsahujú.Soľ podľa vynálezu je aspoň čiastočne, prednostne úplne kryštalická. V tejto forme sa soľ dá ľahšie čistiť ako V amorfných formách opísaných v dokumente EP-A-O 281 459.Okrem toho sa kryštalická soľ dá ľahšie ďalej spracovávať na farmaceutické formulácie.Ďalej sa podľa vynálezu zistilo, že žiadané a najmä kryštalické soli kyseliny benzénsulfónovej s klopidogrelommožno jednoducho a vo forme, ktorá je vhodná na ďalšiespracovanie na farmaceutickú formuláciu, vyrobiť vyzrážanímsoli z roztoku klopidogrelu, keď rozpúšťadlo obsahuje toluéna/alebo dioxán. Prednostne sa môžu použiť zmesi toluénu aacetónu alebo dioxánu a etylacetátu. Klopidogrelová zásada sa môže napríklad rozpustiť v toluéne a požadovaná soľ sa môže vyzrážať pridaním roztokuuskutočnenia sa môže klopidogrelová zásada a taktiež kyselinasa môže vyzrážať pridaním etylacetátu.Podľa vyššie uvedeného spôsobu sa dá soľ kyseliny benzénsulfónovej s klopidogrelom získať s dobrým výťažkom a čistotou, takže táto soľ, najmä keď je v kryštalickom stave, je osobitne vhodná na výrobu farmaceutických formulácií.Okrem toho sa zistilo, že soľ kyseliny benzénsulfónovejs klopidogrelom má obzvlášť výhodné vlastnosti napríklad vzhľadom na svoju kryštalinitu, keď obsahuje molekuly rozpúšťadla. Molekuly rozpúšťadla uložené V soli ako solvát pochádzajú z roztoku, z ktorého bola táto soľ vyzrážaná. Prednostne táto soľ obsahuje toluén alebo dioxán.Soľ kyseliny benzénsulfónovej s klopidogrelom vyzrážanáz toluénu obsahuje molekuly toluénu. 10 píkov röntgenovéhopráškového spektra tejto soli s najväčšou intenzitou mápomocou transmisného difraktometra STOE STADI P použitímžiarenia medi Ka, je znázornené na pripojenom obrázku 1.Soľ vyzrážaná z dioxánu obsahuje molekuly dioxánu. 10 píkov röntgenového práškového spektra tejto soli s najväčšou intenzitou má nasledujúce hodnoty 2 ®

MPK / Značky

MPK: A61K 31/435, C07D 495/04

Značky: výrobu, použitie, kyseliny, benzénsulfónovej, formulácií, farmaceutických, klopidogrelom

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/27-e79-sol-kyseliny-benzensulfonovej-s-klopidogrelom-a-jej-pouzitie-na-vyrobu-farmaceutickych-formulacii.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Soľ kyseliny benzénsulfónovej s klopidogrelom a jej použitie na výrobu farmaceutických formulácií</a>

Podobne patenty