Spôsob získavania prírodnej zmesi konjugovaných konských estrogénov

Je ešte 19 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Opis 0001 Predložený vynález sa týka získavania prírodnej zmesi konjugovaných konských estrogénov, ktorá neobsahujenekonjugované lipofilné zlúčeniny zo skupiny, ktorá zahŕňa nekonjugované flavonoidy, nekonjugované izoflavonoidy,nekonjugované norizoprenoidy, nekonjugované steroidy,predovšetkým androstanové a pregnanové steroidy a podobné nekonjugovane zlúčeniny.0002 Estrogény sa V lekárstve používajú na hormonálnu substitučnú terapiu. Predovšetkým sa estrogénové zmesi používajú na liečbu a profylaxiu ťažkostí u žien v dobe prechodu, ktoré sa vyskytujú po prirodzenej alebo umelej menopauze. Tu sa prírodné zmesi konjugovaných estrogénov,ktoré sa vyskytujú v moči žrebných kobýl, ďalej označované ako prírodné zmesi konjugovaných konských estrogénov, ukázali ako zvlášť účinné a dobre znášanlive.0003 Rozpustený podiel tuhých látok v moči žrebných kobýl(moč žrebných kobýl - Pregnant Mares Urine, ďalej označovaný skratkou PMU), môže prirodzene kolísať V širokých rozsahoch a všeobecne V oblasti od 40 do 90 g sušiny na jeden liter. Okrem močoviny a ďalších obvyklých V moči nachádzajúcich sa látok sa v podiele tuhých látok V PMU nachádzajú fenolické zložky V množstve cca 2 až 5 hmot. vzhľadom na sušinu. Medzi týmito fenolickými zložkami sa nachádzajú krezoly a ako HPMF známy dihydro-3,4-bis(3 ~hydroxyfenyl)metyl-2(3 H)-furanón. Tieto sa môžu vyskytovať vo voľnej alebo V konjugovanej forme. V PMU sa nachádza prírodná zmes estrogénov, ktorá sa z veľkej časti vyskytuje v konjugovanej forme, napr. ako sodná soľ poloesteru kyseliny sírovej (ďalej skrátene ako síranová soľ). Obsah konjugovaných estrogénov (počítané ako síranová soľ estrogénu) môže byť medzi 0,1 a l hmot. vzhľadonl na sušinu. Naviac sa môžu vyskytovať v podiele tuhých látok v PMUďalšie lipofilne zlúčeniny, ktorých množstvo môže kolísaťV širokom rozsahu a ktoré sú nepredvídateľné. Tieto lipofilné zlúčeniny pochádzajú prevažne z rastlín, ktoré ako potravu prijímajú žrebne kobyly a zahŕňajú predovšetkým rôzne flavonoidové, izoflavonoidové, norizoprenoidové deriváty a podobné zlúčeniny ako napríklad formononetín, genisteín,daidzeín, biochanin A, equol a kumestrol. Tieto lipofilné zlúčeniny pôvodne rastlinného pôvodu, sa mozu V moči vyskytovať V konjugovanej alebo vo voľne (nekonjugovanej) forme. K lipofilným zložkám, ktoré sa ďalej vyskytujú v podiele tuhých látok v PMU, patria tiež nekonjugované derivátysteroidov tu je možné predovšetkým uviesť androstanové apregnanové steroidy, ale tiež nekonjugované estrogénové deriváty. 0004 Extrakty, ktoré obsahujú prírodné zmesi konjugovanýchestrogénov, sa získavajú obvykle buď pomocou extrakčneho postupu s tuhou fázou alebo pomocou postupu, ktorý spočíva v rôznych extrakčných krokoch kvapalina-kvapalina s organickými rozpúšťadlami nemiešateľnými alebo len málo miešateľnými s vodou. Všeobecne platí, že získaná prírodná zmes konjugovaných estrogénov, ktorá sa má použiť ako účinná zložka V liečivách, musí spĺňať určité farmaceutické špecifikácie, napriklad musízodpovedať stanoveným špecifikáciám USP (United States Pharmacopeia - US liekopis) alebo European Pharmacopeia(európsky liekopis). Tak sa musia dodržať vzhľadom na obsahkonjugovaných estrogénov vzhľadom na sušinu určité medzné hodnoty.0005 US patenty č. 2 551 205 a č. 2 429 398 opisujú spôsob výroby vo vode rozpustného estrogénového prípravku z PMU, pri ktorom sa najprv pomocou adsorpcie na aktívnom uhlí alebo na iných vhodných adsorpčných materiáloch a elúciou s vodou miešateľným organickým rozpúšťadlom ako napr. pyridínom a následným odstránením rozpúšťadiel získa vodný koncentrát,ktorý obsahuje väčšinu vo vode rozpustných estrogénovýchzložiek pôvodne použitého PMU. Zatiaľ čo v US patente č. 2 429398 sa koncentrát ďalej čistí extrakciou s benzénonl a/alebo éterom, tak US patent Č. 2 551 205 opisuje, že koncentrát sa okyslí na hodnotu pH medzi 2 a 6, výhodne medzi 4 a 5 a potom sa rýchlo extrahuje s vodou sotva miešateľným organickým rozpúšťadlom zo skupiny alifatických, aromatických alebo alicyklických uhľovodíkov (napr. hexánom, benzénom, toluenom,cyklohexánom) alebo chlórovanými uhľovodíkmi (napr. chloroformom, dichlóreténom, trichlóretylenom,tetrachlórmetánom, chlórbenzénom), aby sa prechodom do organickej fázy oddelili nežiaduce zložky ako tuky, oleje,voľné fenolické zložky a nekonjugované steroidy. Na záver sa vodná fáza stabilizuje neutralizáciou. US patent č. 2 551 205 odporúča ďalej vyčistiť získaný extrakt nasledujúcimi extrakčnými krokmi a zrážanín Celkom sa uskutočnením podľa postupu opísaneho V US patente č. 2 551 205 získa výťažok len asi 80 estrogenových zložiek použitého koncentrátu.0006 V US patente č. 2 565 1 l 5 sa opisuje extrakcia konjugovanýchr estrogénov z PMU acetónon O čistote získanej estrogénovej frakcie sa nič neuvádza.0007 US patent Č. 2 696 265 opisuje spôsob, v ktorom sa najprv estrogeny extrahujú alifatickým alkoholom alebo ketónom, napr. hexanolom, cyklohexanolom alebo cyklohexanónom. Estrogény prejdú do orqanickej fázy a následne sa ďalej vyčistia, medzi iným sa vodná fáza, ktorá obsahuje estrogény,upraví kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 4 a extrahuje etyléndichloridom.0008 V US patente Č. 2 834 712 sa opisuje spôsob výroby estrogénovej zmesi s významnou čistotou a nepatrnou toxicitou,ktorý spočíva V množstve jednotlivých extrakčných krokov s rôznymi rozpúšťadlami a V úprave na rôzne hodnoty pH. Používajú sa Veľké objemy rozpúšťadiel, napr. hexánu a benzénu. Tak sa napr. V jednom kroku už Vyčistený koncentrátrozpustí vo vode, pH sa upraví kyselinou chlorovodíkovou nahodnotu približne 5,0 a extrahuje sa benzénom a na záver éterom, aby sa oddelili fenolické zložky.0009 Medzinárodná patentová prihláška W 0 O 1/27134 opisuje V porovnaní jednoduchý spôsob extrakcie konjugovaných estrogénov z PMU po pridaní soli, napr. chloridu sodného sa PMU extrahuje s najmenej rovnakým objemovým dielom organického rozpúšťadla, napr. etyl-acetátu, pritom prejdú konjugované estrogény do organickej fázy. Organická fáza sa oddelí a usuší, aby sa získal extrakt. Vo W 0 Ol/27134 nie sú uvedené žiadne údaje o čistote získaného extraktu konjugovaných estrogénov.0010 U extrakčných spôsobov kvapalina-kvapalina, ktoré boli opísané vyššie a ktoré sú známe zo stavu techniky, však vzniká značný počet problémov ako veľká tvorba peny, tvorba sedimentov, tvorba emulzií a zlé delenie fázou. Všeobecne existuje potreba viacerých extrakčných krokov, čo vedie k stratám a len k získaniu čiastočného obsahu estrogénov. Ďalej vyžadujú tieto extrakčné postupy veľké objemy čiastočne zdravotne škodlivých rozpúšťadiel. Ďalej sa vo vyssie uvedených patentových spisoch neuvádzajú žiadne údaje ani o obsahu nekonjugovaných lipofilných zložiek, ako napríklad nekonjugovaných flavonoidových, izoflavonoidových,norizoprenoidových derivátov a podobných nekonjugovaných zlúčenín, ani nekonjugovaných steroidov, predovšetkým androstanových a pregnanových steroidov V získaných produktoch, ani o oddelení týchto zložiek. Tieto postupy známe zo stavu techniky nedávajú buď uspokojujúce výsledky výťažku alebo čistoty získaných extraktov merané na ziskanom celkovom obsahu hormónov vzhľadom na sušinu, alebo spočívajú v množstve rôznych postupových krokov a použití veľkých objemov organických a čiastočne dokonca z toxikologického hľadiska nežiaducich rozpúšťadiel.0011 Ďalej sú zo stavu techniky známe rôzne extrakčnépostupy s tuhou fázou na získanie prírodnej zmesi

MPK / Značky

MPK: A61K 38/22, A61K 35/22

Značky: estrogénov, prírodnej, spôsob, zmesí, konských, získavania, konjugovaných

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/27-e5653-sposob-ziskavania-prirodnej-zmesi-konjugovanych-konskych-estrogenov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob získavania prírodnej zmesi konjugovaných konských estrogénov</a>

Podobne patenty