Veľmi silné úplné a čiastočné agonisty a antagonisty nociceptín/orfanín FQ receptora

Číslo patentu: E 19093

Dátum: 15.02.2006

Autori: Calo' Girolamo, Guerrini Remo, Salvadori Severo, Regoli Domenico

Je ešte 19 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Veľmi silné úplné a čiastočné agonísty a antagonísty nociceptín/orfanín FQ receptora Opis Oblasť vynálezu0001 Tento vynález sa týka peptidových analógov nociceptínu/orfanínu FQ (N/OFQ) schopných modulovať aktivitu receptora pre peptid N/OFQ (NOP receptor), farmaceutických kompozícii obsahujúcich uvedené peptidové analógy a ich použitia na liečenie dysfunkcií, patologických ochorení alebo patologických stavov, ktorých sa zúčastňuje uvedený receptor. Doterajši stav techniky0002 V roku 1994 bol klonovaný nový receptor pomenovaný ORLl, ktorý je štruktúme podobný opioidným receptorom podľa nedávnych odporúčaní IUPHAR je najvhodncjším názvom pre tento receptor NOP. Jeho endogénny ligand (N/OFQ), identifikovaný na konci roka 1995, je heptadekapeptid podobný niektorým opioidným peptidom (napr. dynorfin A), ktorý sa však neviaže na klasicke opioidné receptory typov mí (MOP), delta (DOP) alebo kapa (KOP). Bunečné účinky sprostredkované NOP receptorom sú podobné tým vyvolaným klasickými opioidnými receptormi. Zo štruktúmeho hľadiska a z hľadiska vedenia signálu patrí systém N/OFQ-NOP peptid/receptor do opioidnej rodiny, hoci predstavuje farmakologicky odlišnú vetvu. Niekoľko štúdií, uskutočnených medzi 1996 a 1998, ukázalo, že N/OFQ môže modulovať niekoľko funkcií v centrálnom nervovom systéme (bolesť, úzkosť, učenie, pamäť, zneužívanie drog, chuť do jedla) aj na perifémej úrovni (krvný tlak, srdcový rytmus, obličkové,gastrointestínálne, genitourinárne a respiračné funkcie) (pre ďalšie podrobnosti viď Massi a kol., Peptides 21, 2000).0003 Od roku 1996 uskutočnili vynálezcovia štúdie na systéme N/OFQ-NOP, vedúcej k identifikácii konkrétnych ligandov NOP receptora, ako i) N/ OF Q(1 -1 3)-NH 2, ktorý predstavuje minimálny funkčný fragment s rovnakou aktivitou ako prirodzený ligand N/OFQ (Calo a kol.,Eur J Pharmacol 311, R 3-5, 1996), ii) N/OFQ-NHz, ktorý vytvára, obzvlášť in vivo, silnejšie a predĺžené účinky v porovnaní s N/OFQ (Rizzi a kol., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 363, 161-165, 2001), iii) Tyr 1 N/OFQ(l -l 3)-NH 2, zmiešaný agonista, ktorý pôsobí na NOP a na klasické opioidné receptory (Calo a kol., Can J Physiol Pharmacol 75, 713-8, 1997 Varani a kol., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 360, 270-7, 1999), iv) Phel(CH 2-NH)Gly 2 N/OFQ(1 l 3)-NH 2, selektívny ligand NOP receptora, ktorý sa chová ako čistý antagonista, čiastočný agonísta alebo dokonca ako úplný agonista, V závislosti od prípravy/testu V štúdii (Guerriní a kol.,Br J Pharmacol 123, 163-5, 1998 OkaWa a kol., Br J Pharmacol 127, 123-30, 1999) - na základe podrobnej analýzy farmakologíckého pôsobenia Pheł(CH 2-NH)Gly 2 N/OFQ(1-13)NHz opísané Calo a kol. (Peptides 21, 935-47, 2000) sa ukazuje, že táto zlúčenina je skutočne čiastočným agonistom NOP, v) Nphe 1 N/OFQ(1-l 3)-NH 2, prvý čistý kompetitívny antagonista NOP receptora (Calo a kol., Br J Phannacol 129, 1183-93, 2000 Guenini a kol., J Med Chem 15, 2805-13, 2000). Pôsobenie týchto li gandov bolo charakterizované v niekoľkých in vitro a in vivo testoch (viď Calo a kol., Br J Pharmacol 129, 1261-83, 2000). Nedávno bol zvyšok Phe 4 nahradený za (pF)Phe alebo (pNO 2)Phe, čím sa získali silné selektívne agonisty NOP(Guerriní a kol., J Med Chem 44, 3956-64, 2001). Ďalšia zaujímavá zlúčenína Arg 4,Lys 5 N/OFQ bola identiñkovaná ako veľmi silný agonista (l 7-násobne silnejší než N/OF Q), selektívny pre ľudské rekombinantné NOP receptory exprimované v bunkách HEK 293(Okada a kol., Biochem Biophys Res Commun 278, 493-8, 2000). Pôsobenia tohto ligandu bolí ďalej charakterizované in zirro s použitím izolovaných tkanív citlivých na N/OFQ, a in vivo v myší (Rizzi a kol., J Phamiacol Exp Ther 300, 57-63, 2002). Okrem toho Zhang a kol. (Zhang a kol., J Med Chem, 45, 5280-5286, 2002) opísali analógy N/OFQ, charakterizované zvyškom 2 amino-2-metylpropiónovej kyseliny (Aib) v polohe 7 a/alebo 11, nahradzujúcej zvyšky Ala a vytvárajúcej zvýšenie afiníty a sily ligandu. Analógy N/OFQ boli opísané v W 0 99/07 212, WO 97/07 208, W 0 99/03 491, WO 99/03 880 a EP 1 422 240. Využitie tohto ligandu bolo opísané v liečbe/prevencii ochorení súvisiacich s hyperalgéziou, neuroendokiinnými funkciami, stresom, lokomotorickou aktivitou a úzkosť ou.0004 V nasledujúcom texte je porovnávacia sekvencia peptidu N/OFQ nasledujúca H-PheGly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Ala-Asn-Gln-OH.0005 Obrázok l Účinok intracerebroventrikulárneho (i.c.v., ako je znázomené na homých paneloch) alebo intratekálneho (i.t., ako je znázornené na spodných paneloch) podania N/OFQ (10 mmol/myš) a UFP-112 (0,1 nmol/myš) v teste odtiahnutia chvosta (cit. Caló a kol. Br J Phannacol. 125, 375-378, 1998). Kontrolné zvieratá dostali jednu i.c.v.injekciu soľného roztoku (2 l/myš). Každý bod predstavuje priemer l s.e.m. z aspoň 4 pokusov.Obrázok 2 Trvanie účinkov N/OFQ (10 nmol/myš) a UFP-l 12 (0,1 nmol/myš), podaných intracerebroventrikuláme (i.c.v.), na spontánnu lokomotorickú aktivitu u myší (cit. Rizzi a kol., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharrnacol. 363, 161 - l 65, 2001). Kontrolné zvieratá dostali jednu i.c.v. injekciu soľného roztoku (2 l/myš). Každý bod predstavuje priemer i s.e.m. z aspoň 4 pokusov.Obrázok 3 Kinetika pôsobenia a reverzibilita účinkov koncentrácii N/OFQ a UFP-l 12 s rovnakou účinnosťou vo vas deferens myši po elektrickej stimulácii. Kontrakcia vas0006 Pojmy použité v tomto patente majú význam známy V odbore, ako napríklad V IUPHAR názvosloví receptorov a klasifikácii liečiv, Phann. Rev. (2003) sv. 55, č. 4, str. 597, ako je tu uvedené Účinnosť ~ koncept, ktorý vyjadruje stupeň, do ktorého rôzne agonisty vytvárajú rôzne odpovede, aj keď zaberajú rovnaký podiel receptorov. Sila - vyj adrenie aktivity zlúčeniny, definovaná V pojmoch koncentrácie alebo množstva potrebného na vytvorenie definovaného účinku. Sila sa meria ako pECso pre agonistov a ako pAz pre antagonistov.Ciele tohto vynálezu sú peptidové analógy N/OFQ všeobecného vzorca (I)keď je Xaa Phe, I predstavuje väzbu medzi prvými dvoma aminokyselinovými zvyškami a je vybraná z CO-NH, Xbb je pFPhe, kde p označuje para-polohu na fenylovom kruhu Phekeď je Xaal Phe, y je CHz-NH, Xbb je pFPhekeď je Xaal N-benzylglycin (Nphe), je CO-NH a Xbb 4 je Phe.0007 Okrem toho tento vynález zahŕňa fannaceuticky prijateľné soli týchto zlúčenín (I),obzvlášť soli organických a minerálnych kyselín ako hydrochlorid, hydrobromid, fosforečnany, sírany, oktány, sukcináty, askorbáty, vínany, glukonáty, benzoáty, maleáty, fumaráty a stearáty.0008 Zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktoré spadajú pod vzorec l, majú preukázanú farmakologickú aktivitu, dokonca 100-násobne vyššiu než peptidové li gandy známe v odbore. Je teda možné predpokladať synergický účinok perrnutáciou podľa vzorca I pre polohy l, 4, 7, l l,14 a 15 a väzbu medzi prvými dvoma aminokyselinovými zvyškami. Vyššia aktivita zlúčenín vzorca I a obzvlášť prcdnostných zlúčením, prednostne agonistov a prednostnejšieproteáze, in vitro kínetíku pôsobenia a predovšetkým trvanie ich pôsobenia in vivo.0009 Prednostná zlúčeniny sú peptidové analógy inajúce vzorec (I), v ktorom majú premenlivézvyšky význam uvedený v nasledujúcej tabuľke0010 Tieto zlúčeniny sú predstavované nasledujúcimi vzorcami0011 Peptidové analógy podľa tohto vynálezu je možné syntetizovať rôznymi technikami

MPK / Značky

MPK: A61K 38/33, C07K 14/665

Značky: silně, velmi, antagonisty, úplné, čiastočne, receptora, agonisty

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/27-e19093-velmi-silne-uplne-a-ciastocne-agonisty-a-antagonisty-nociceptin-orfanin-fq-receptora.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Veľmi silné úplné a čiastočné agonisty a antagonisty nociceptín/orfanín FQ receptora</a>

Podobne patenty