Prostriedky obsahujúce flupentixol

Číslo patentu: E 12265

Dátum: 06.04.2010

Autor: Olsen Flemming Enok

Je ešte 19 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Flupentixol je antipsychotikum patriace do skupiny tioxanténových derivátov. Flupentixol má štruktúru uvedenú nižšie,a systematický názov 2-(4-(3-2-trifIuórmetyltioxantén-(9 E)-ylidén propyl) piperazín-1-yl) etanol. Táto zlúčenina bola prvýkrát opísaná v patente Veľkej Británie č 925538, Smith Kline French Laboratories, r 1963. V tomto patente je uvedené, že flupentixol má napr. upokojujúce a všeobecne tlmiace účinky na centrálny nervový systém. Flupentixol bol predávaný ako dihydrochlorid zmesi E- a Z-izomérov vo forme tabliet a v roztoku (Flupentixol ®) a tiež ako ester dekánovej kyseliny a Z-izoméru vo fonne injektovateľných depotných prípravkov (Depixol ®). Flupentixol je antagonista dopamínových receptorov D 1 a D 2 a antagonista serotonínového receptora 2. Flupentixol sa používa pri liečbe schizofrénie, ale aj pri liečbe depresie. úzkosti a silného napätia.0002 Flupentixol sa tiež predáva vo forme kombinovaných tabliet v zmesi s antidepresívom melitracénom pod obchodným názvom deanxit ®. Melitracén je tricyklické antidepresívum, ktoré má štruktúru uvedenú nižšie,a systematický názov (3-10,10-dimetyl-1 OH-antracén-Q-ylidénj-propyl) dimetylamín. Melitracén bol prvýkrát opísaný v patente Veľkej Británie č 939856, Kefalas, 1963. V tomto patente je uvedené, že melitracén inhibuje spätné vychytávanie noradrenalínu a do určitej miery aj spätné vychytávanie serotonínu. Deanxit sa používa napríklad pri liečbe úzkosti. depresie a asténie.0003 Deanxit ® a fluanxol ® sa predávajú vo forme tabliet potiahnutých cukrom, ktorých jadro obsahuje aktívne zložky a monohydrát laktózy (15 až 20), zemiakový škrob (35 až 40 ), želatínu (1 až 2 ), mastenec ( 3 až 5 ) a stearát horečnatý (0,1 až 0,5 ). Poťah tabliet obsahuje želatínu, sacharózu a0004 Dokument CN 101125131 opisuje pevnú látku obsahujúcu flupentixol a melitracén, ktorá bola pripravená v gurovom mlyne mletím aktívnych zlúčenín spolu s riedidlom v neprítomnosti rozpúšťadla za vzniku prášku.0005 Predložený vynález poskytuje nové prostriedky obsahujúce flupentixol,ktoré majú zlepšenú stabilitu.0006 vynálezca predloženého vynálezu prekvapivo zistil, že začlenenie cyklodextrínu do pevného farmaceutického prostriedku zvyšuje stabilitu flupentixolu, ktorý tvorí aktívnu zložku prostriedku. Okrem toho sú tieto prostriedky bioekvivalentné k existujúcim prostriedkom, ktoré obsahujú flupentixol, t.j. flupentixol ® a Deanxit ®. V súlade s vyššie uvedeným sa jedno uskutočnenie podla predloženého vynálezu týka pevného farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje flupentixol a jeho farmaceuticky prijateľné soli a cyklodextrín.Obrázok 1 Množstvo reziduálneho flupentixolu (uvedené v ) v čase t 0 po skladovaní pri teplote 40 °C a relatívnej vlhkosti 75 po dobu 3 mesiacov vEP 2 374 450 34139, otvorených nádobách. Prostriedky obsahovali 0,5 mg flupentixolu vo formeObrázok 2 Množstvo reziduálneho flupentixolu (uvedené v ) v čase t 0 po skladovaní pri teplote 40 °C a relatívnej vlhkosti 75 po dobu 3 mesiacov v otvorených nádobách. Prostriedky obsahovali 5 mg flupentixolu vo forme voľnejObrázok 3 Množstvo reziduálneho flupentixolu (absolútne množstvo, uvedené v ) v čase t 0 po skladovaní pri teplote 40 °C a relatívnej vlhkosti 75 po dobu 3 mesiacov v otvorených nádobách. Prostriedky obsahovali 0,5 mg flupentixolu vo forme voľnej bázy a 10 mg melitracénu vo forme voľnej bázy.0008 Cyklodextrlny sú cyklické oligosacharidy tvorené a-Dglukopyranózovými jednotkami, ktoré sú spojené väzbami a-1,4. Cyklodextriny sa získavajú zo škrobu. Štruktúra cyklodextrlnu pripomína zrezaný prstenec s centrálnou kavitou, ktorej veľkosť závisí od počtu glukózových jednotiek. Táto štruktúra má hydroñlný vonkajší povrch a hydrofóbnu centrálnu kavitu. Názvy cyklodextrínov sa tvoria podľa počtu glukózových jednotiek, takže a-, B- a ycyklodextrín majú 6, resp. 7 a 8 glukózových jednotiek. V odbore je známe veľké množstvo cyklodextrínových derivátov, medzi ktoré patrí napríklad dimetyI-B-cyklodextrln, 2-hydroxyetyI-B-cyklodextrín a 2 hydroxy-propyI-Bcyklodextrln Handbook of Pharmaceutical Excipients (Rowe a kol editori), 5. vydanie, Pharmaceutical Press. Rôzne Cyklodextrlny, t.j. a-, B- a ycyklodextrlny a cyklodextrínové deriváty, sú v kontexte tohto vynálezu všeobecne označované ako cyklodextríny.0009 V posledných rokoch boli oyklodextriny používané na prípravu kvapalných a pevných liekov, ako sú látky zvyšujúce rozpustnosť a stabilitu lieku a tiež ako látky maskujúce chuť. Predpokladá sa, že základným mechanizmom je tvorba inklúzneho komplexu, v ktorom je liek zachytený v centrálnej kavite J. Pharm. Sci., 85. 1017-1025, 1996 J. Pharm. Sci., 96, 16911707,2007.0010 Niektoré aktívne farmaceutické prísady (API) môžu tvoriť tieto inklúzne komplexy v suchej zmesi cyklodextrínu a API. U iných prísad je na druhej strane nutné pripraviť roztok cyklodextrínu a API, v ktorom je potom umožnená plná tvorba komplexu. Inklúzny komplex zrejme často udeľuje zvýšenú stabilitu prísade, bolo však pozorované, že ak API nezapadá úplne do kavity, dôjde naopak k zníženiu stability CykIodextrins and Their Complexes, Chemistry,Analytical Methods, Applications, H. Dodziuk (editor), strany 393 - 396, WiIey VCH. Weinheim, 2006.0011 Odlišným princípom zvyšovania stability zložiek API je znižovanie ich rozpustnosti v prostredi tablety. Bežne pozorovaným javom je, že chemické zlúčeniny všeobecne, a zložky API zvlášť, sú náchylnejšie na chemické reakcie,t.j. sú menej stabilnejšie v roztoku než v pevnom stave. Flupentixol má vyššiu rozpustnosť vo forme soli (t.j. pri nízkej hodnote pH) než vo forme voľnej bázy(t.j. pri zvýšenom pH). Alternatívnym prístupom zvýšenia stability tabliet obsahujúcich ñupentixol je zvýšenie hodnoty pH v tabletách, napr. aplikáciou bázických pomocných látok, ako je napriklad hydrogénuhličitan.0012 Výroba tabliet vo velkej miere normálne vyžaduje použitie lubrikantov,ktoré zabraňujú, aby sa prášok Iepil na výrobné zariadenia. Konkrétne v prípade tabliet zabraňujú, aby zalepili raziče. Medzi velmi dobre známe lubrikanty patrí mastenec, oxid kremičitý, stearát horečnatý, kyselina steárová a hydrogenovaný rastlinný olej, ako je napriklad hydrogenovaný bavlnikový olej. Nepredpokladá sa, že by lubrikanty mohli mať za normálnych okolnosti nejaký vplyv na stabilitu zložiek API.0013 Údaje uvedené v príklade 1 ukazujú, že použitie cyklodextrínu v prostriedkoch obsahujúcich flupentixol zlepšuje stabilitu, aj keď vopred neprebieha tvorba inklúzneho komplexu cyklodextrínu a flupentixolu. Dôležité je, že uvedené zlepšenie je výrazne väčšie než zlepšenie stability získané s použitím iných technik potenciálne zlepšujúcich stabilitu, napríklad pri použití postupov zvyšujúcich hodnoty pH. Párové porovnania velmi silných i slabých prostriedkov (M, KM S, KS BM, KBM a BS, KBS) ukazuje, že prídavok Bcyklodextrinu v siedmich porovnaniach z ôsmich zvyšuje stabilitu flupentixolu.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/724, A61K 9/20, A61K 31/496, A61K 31/135, A61K 45/06, A61K 47/40

Značky: obsahujúce, prostriedky, flupentixol

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/27-e12265-prostriedky-obsahujuce-flupentixol.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Prostriedky obsahujúce flupentixol</a>

Podobne patenty